不过，蔡先生在拒绝北大校长一职的同时，倒也不只是在养病。早在1926年1月召开的国民党二大上，当时尚在回国途中的蔡元培即被选为中央监察委员。此时正为广东国民革命军行将北伐的前夜。在此大革命即将来临之际，认同国民党反军阀政策的蔡元培由此政治热情重趋高涨，他暂时放弃了他终生看重的教育，转而破例投身国民党的军事、政治活动之中，在江苏、浙江、上海、福建等地从政了两年多时间，先后接受了浙江省临时政治会议代表、浙江省政务委员、苏浙皖三省联合会委员等一大堆职务。此时的蔡元培仿佛回到了二十多年前，与投身光复会、同盟会从事反清活动时一样奔走活动，为国民革命军北伐的胜利，为南京国民政府的成立立下了功勋。
按说，以蔡元培的智商、情商与经历、境界，已经花甲之年的他本不会这么热衷政治、政党、政权。但蔡毕竟是一个传统的中国人，“天下兴亡匹夫有责”、“先天下之忧而忧，后天下之乐而乐”、“苟利国家生死以岂因福祸趋避之”的情怀是永远的。特别是辛亥后十多年了，国内仍然是军阀混战四分五裂，对外国力孱弱列强欺侮，对内民不聊生国将不国。久居国外的蔡元培，日日思念故国故土故人，故国却不堪回首月明中。欧洲一战后英法德意诸国正利兵秣马，蔡元培耳濡目染此情此景，对比国内兵荒马乱，内心颇多“老华侨心态”。他迫不及待地希望国家统一、政权稳定、民族复兴、人民安宁，于是他“老夫聊发少年狂”，开始发力了。
这样到了1927年国民政府定都南京时，蔡元培便与吴稚晖、张静江、李石曾一起被尊为“党国四大元老”。当年蔡元培家居上海，怀新、英多先后出生。
而政府定都南京，身为元老与要员，蔡先生只好在沪宁线上穿梭往来，暮发朝至，披星戴月。那时沪宁线不比现在有高铁或动车只需个把小时，南京上海两地单程就需要七八个小时。国民政府组建伊始，百废待兴千头万绪，蔡元培位高德重，自然公务繁忙，时任中央行政委员、中央监察委员、国民政府委员、司法部代部长、监察部部长、大学院院长、中央研究院院长等职，一度进入最高政治决策层。职务众多，会议众多，应酬众多，烦恼众多，纠结众多。许多时候，因为蔡元培的资历与威望，他常常被党国当做救火队员与和事佬，被安排到处调停人事纠纷，说和政见分歧。蔡元培自是苦不堪言。屡次求辞，屡次被慰留，书生本色的蔡元培一度如木偶一般，任凭政客左右摆布，任由政客前后点缀，内心愤愤然但又不能形于色，不知不觉中便颓然老矣。
就在这时发生了一件大事：
1931年12月15日上午，国民党中常会开会。北平各学校学生示威团约二百人，因抗议政府“九一八”后实行不抵抗政策以致东北沦陷，千里迢迢来到南京，瞅准了这次开会的机会，强行冲进中央党部，要面见政府要员面呈请愿书。因会议正在举行，蔡元培及陈铭枢便被推举为代表面见学生。自以为从枪炮中经受过历练且又曾任北大校长多年的蔡元培，信心足足地离开会场，面见学生，不想“蔡氏甫发数语，该团学生即将蔡氏拖下殴打，并以木棍猛击陈氏头颅，陈氏当即昏厥倒地。余人绑架蔡氏向门外冲出，中央党部警卫至此向天空开放空枪示威，并追出营救蔡氏，直至离中央党部甚远之近玄武湖荒田处始行救回。
蔡年事已高，右臂为学生所强执拖行，红肿异常，头部亦受击颇重。”（转引自《申报》）事发后，蔡元培在接受中央通讯社记者采访时说予头部受棍击，右膀被暴徒扭拉，颇伤及筋络。值兹国难，吾人精神上受日本帝国主义者侵凌，伤痛已极。予个人从事教育数十年，今日在场青年之粗暴如此，实为我辈从事教育者未能努力所致，故对此亦惟有自责耳。”（转引自《申报》）可此后不久，蔡元培担心政府会借此对学生进行镇压，便绝口不再提及自己被扭伤之事，坚持对学生只宜疏导，不应压迫，更不能镇压。学生尽管行为出轨，但毕竟是爱国热情的表现，仍宜抚慰，不应责备。
此次蔡元培被学生殴打扭伤，真是历史与这位老教育家黑色幽默了一下。
蔡元培一直在“读书不忘救国”与“救国不忘读书”两者之间寻找平衡’但作为一位视学生为生命的教育家’竟被学生伤害’这对蔡元培的打击实在太大了’
既有身体上的，更有精神上的。蔡元培辗转病床半年多，因头部受击，时有眩晕，一开始医生禁止阅书，每日报章皆由侍疾代读以告，可谓苦不堪言。而此次心痛，让蔡元培彻底对政治、对军阀、对党派失去了信心与兴趣，对大学教育、对学生运动也是一言难尽、五味杂陈，甚至是欲语还休、有苦难言。
1932年后的蔡先生，开始与国民党蒋介石拉开距离，思想发生转折，公开反对蒋介石独裁统治，大力呼吁建立民主政治，反对国民党政权蹂躏人权嗜杀成性。年事已高的蔡元培开始一生中的最后一搏：1932年12月17日，中国民权保障同盟成立，蔡元培与宋庆龄为同盟创始人。
中国民权保障同盟是一个什么样的组织？
在蔡先生亲自起草的同盟宣言中严正申明：当今世界一些先进国家皆有保障民权之世界组织，爱因斯坦、杜威、罗素等世界著名人士为之领导。中国民众以革命的大牺牲所要求之民权至今尚未实现，实为最可痛心之事。组织之主要宗旨，在保障人类生命与社会进化所必须之思想自由与社会自由。
其目的分为三项：“（一）为国内政治犯之释放与一切酷刑及蹂躏民权之拘禁杀戮之废除而奋斗，本同盟愿首先致力于大多数无名与不为社会注意之狱囚。（二）予国内政治犯以法律及其他之援助，并调査监狱状况，刊布关于国内压迫民权之事实，以唤起社会之公意。（三）协助为结社集会自由、言论自由、出版自由诸民权努力之一切奋斗。”
民权同盟宣告成立之时，正值国民党四届三中全会召开之际。同一天，蔡元培即与宋庆龄等以民权同盟的名义致信蒋介石，要求立即释放不久前被北平警察非法逮捕的北大师生许德珩等。
12月30日，蔡先生还专门举行新闻记者会，再次郑重表明个人立场：
“我等所愿意保障的是人权。我等的对象就是人。既同是人，就有一种应受保障的普通人权，所以我等第一无党派的成见，第二无国家的界限，第三对于已定罪或未定罪的人，亦无甚区别。”几天后的1933年1月4日，蔡元培写信给鲁迅，正式邀请他参加中国民权保障同盟，并书赠诗作与鲁迅共勉：“养兵千日知何用，大敌当前喑不声。汝辈尚容说威信，十重颜甲对苍生。”
民权同盟成立以后，一度主要的工作就是营救政治犯。第三国际远东局负责人牛兰夫妇，中共前领导人陈独秀，中共党员廖承志、陈赓、罗登贤，北大教授许德珩、侯外庐，北师大教授马哲民，左联作家丁玲、潘梓年，清华学生陶国宝，北大学生朱濯西，中共前领导人罗章龙等被捕，蔡元培每次获知后，都全然不顾国民党当局的恐吓与威胁，全然不顾同盟内部的反对与异议，拼了命去营救去求情去担保。虽然民权同盟开展营救的方式也就是抗议、呼吁、通电、探监等，力量有限，但蔡元培作为党国元老和中央监察委员，世界级文化名人，所产生的影响力自然不可小觑，也势必引来了国民党当局的压制与打击。1933年6月18日，蔡元培的得力助手、民权同盟总干事杨杏佛突遭国民党暗杀。面对这种直接的挑衅与威胁，蔡元培没有被吓倒，仍旧以个人的力量，一直为保障民权而奋斗。
1933年10月，邹韬奋主编的《生活周刊》遭査禁，蔡先生连发两电，要求国民党解禁；1934年2月，共产党员、何香凝女婿李少石被捕，蔡先生联合张静江设法保释；1934年9月，历史学家范文澜在北平被捕，蔡先生发快信给汪精卫，请其电令开释；1935年2月，瞿秋白在福建被捕，蔡先生不惜在国民党中央干部会议上以瞿为“中国不可多得的人才”据理力争加以保护，要求千万不得杀害；1935年5月，《申报》社长史量才被暗杀，蔡先生公开为其写像赞，以示对国民党当局的不满；1936年1月，国民党逮捕政治犯周西岑，蔡先生致电宪兵司令谷正伦，为周开释担保；1936年6月，《大华晚报》社长殷再为因言论罪被捕，蔡先生致函行政院秘书长翁文灏和军法总监朱培德，请其设法营救……1936年7月章太炎去世，10月鲁迅去世，渐入老境的蔡先生，为两位老友送别，心境颓然。不久后的11月28日，蔡先生突患伤寒症，健康日衰。
1937年抗战爆发，他黯然离沪赴港治病。1940年3月3日，蔡先生在给后人留下“学术救国”、“道德救国”的遗言后离开人世。
在林林总总的挽联中，周恩来所拟的一副意蕴深远：
从排满到抗日战争，先生之志在民族革命；从五四到人权同盟，先生之行在民主自由。
此处的“人权同盟”，就是指蔡元培晚年曾拼命一搏却所存不久的“中国民权保障同盟”。
八“人生自古谁无死”，原来算不了什么，然而我对于蔡孑民先生之死，于公义，于私情，都禁不住有很深的感触……五四运动，是中国现代社会发展之必然的产物，无论是功是罪，都不应该专归到哪几个人；可是蔡先生、适之和我，乃是当时在思想言论上负主要责任的人……——陈独秀《蔡孑民先生逝世后感言》
1911年年底，蔡元培风尘仆仆地从欧洲回到国内，满心欢喜地来到南京，参加了一个崭新的中华民国的创建。1912年的世界，实行民主共和的大国，也就是美国、法国而已。古老的中华大清帝国，变身为民主共和的中华民国，无法不吸引全世界的强力关注。此前的十多年的时间里，晚清进士翰林出身，身兼光复会会长、同盟会元老的蔡元培，已从古老帝国体制内的士大夫，转身变脸为大清王朝的掘墓人。
眼看一个现代国家即将在东方诞生，正值壮年（44岁）的蔡元培不能不踌躇满志。南京临时政府与北京临时政府期间，蔡元培两次被提名举荐为教育总长，中国传统知识分子的报国情怀加上海外多年满腹新学的政治主张，使得蔡元培壮怀激烈，有志于在文化教育上为古老中国筚路蓝缕开辟草莱。
可惜，民元气象，昙花一现。袁世凯窃国后，蔡元培无比失望。虽经袁世凯多次慰留：“该总长（蔡元培）道德高尚，学问湛深，夙所敬佩……万望念国民付托之重，与士类企望之殷，勉抑高怀，同扶大局”（1912年6月29日政府公报），“该总长道德学问，举世罕俦。任事以来，于全国教育行政，筹划大纲，规模宏远，天下学子，称颂弥殷”（1912年7月14日政府公报），但蔡元培去意已决，不为所动。1912年9月16日，年近半百的蔡元培以留学生名义偕夫人孩子再度赴欧留学。他说：“预料政府上的纠纷方兴未艾，非我辈书生所能挽救，不如仍往德国求学。”（蔡元培：《自写年谱》）蔡元培用他的拒绝与不合作，保全了自己耿介的操守。
1916年6月6日，袁世凯一命呜呼。黎元洪继任大总统，范源濂继任教育总长。两人联手诚挚邀请蔡元培回国就任北京大学校长。已是知天命之年的蔡元培经过差不多半年的纠结考量权衡之后，终于在1917年年初正式出任北京大学校长。此后蔡元培名义上就任北京大学校长十余年，但真正在校管事不足五年。而就在这有限的时间里，蔡元培陆续7次辞职，又费去许多时间。正如陈独秀所言：“蔡先生自任校务以来，竭力扩充，而各方之阻力亦日大，如安福倶乐部当权时，即无日不思与北大反对，蔡先生之精神力用之于对付反对者三分之二；用之于整理校务者，仅三分之一耳”（转引自上海《时报》）。1923年8月，蔡元培再度赴欧游学，直至1926年回国。此时蔡元培已是花甲之年了。
国民党北伐成功，国民政府定都南京。蔡元培被尊为党国元老。他仿法国行大学院制，就任大学院院长意欲教育独立超然政治，不料曲高和寡、水土不服，党内政府内一片反对声。蔡元培继而退守中央研究院院长，意欲于乱世之中苟且赓续学术一脉，然而仍是深受牵制，中央研究院只能是惨淡经营。暮年的蔡元培，公开表达对党国政治的不满，对蒋介石独裁的不满，试图奋力一搏为苦难中国争得一点人权民主，可惜民权同盟也是草草收场，得力助手杨杏佛被暗杀，立志维护他人民权的蔡元培，自身权利也深受威胁。一声长叹的蔡元培，眼看着国家内外交困，眼看着自己垂垂老矣。抗战爆发后，古稀之年的蔡元培只得背井离乡避难香港，不久黯然离世。
蔡元培离世，距今也已有七十多年了。我们当然可以说，蔡元培的一生，是不懈奋斗的一生，是卓有成就的一生，但历史地看，他仿佛也是一个失败的英雄，一个悲情的壮士，一个不得志的理想主义者。不过，他的失败，成就了中国高等教育发展的一段不可重来的梦想；他的失败，被后人视为了成功。站在新的一个世纪之初，前有古人后无来者，使得后人在为蔡元培扼腕之余，更为他的辉煌成就感叹。
蔡元培去世后，他的绍兴学生蒋梦麟所写挽联为“大德垂后世，中国一完人”；他的上海学生邵力子以“无所不容而有所不为”来形状蔡先生；他的终生朋友吴稚晖所写挽联为“生平无缺德，举世失完人”。