1949年10月1日，新中国宣告成立，郭沫若也觉得新生了。他以无比旺盛的精力，投入到建设新中国的伟大工程中去。由于他的成就与声望，他先后被推举为政务院副总理兼文化教育委员会主任、中国科学院院长、中国保卫世界和平大会主席、中苏友好协会副会长、中华全国文学艺术界联合会主席、中国人民政治协商会议全国委员会委员、中央人民政府委员会委员、中日友好协会名誉会长、中国科学技术大学校长、全国人大副委员长、中国科学院哲学社会科学部主任、历史研究所第一所所长等职务，工作繁重，日理万机，但他精力充沛，意气风发。
在60年代中期以前，他将主要精力用于国务活动、文化交流和世界和平运动。
为了建立人民外交和促进文化交流，他不辞辛苦，多次率领代表团，跋涉亚、非、欧、美，支持各国人民的民族解放斗争，发展文化交流。他多次出席世界和平运动的重要会议，赢得了友谊，赢得了世界人民对我国的赞扬。为此，他曾荣获“加强国际和平”斯大林奖。
他在领导科学文化教育工作中，又做出了突出成绩。他广泛团结科学家，重建和调整了科研机构，开辟了各科科研活动，为社会主义工业化、国防现代化建设作出了贡献。他建立了文物考古研究机构，促进了我国文物保护和考古工作的重大进展。他积极提倡文字改革，进行汉字的整理和简化，推广汉字横排，推动了出版事业的改革。他在领导学术研究和文化工作中，坚持实事求是，主张各抒己见，取长补短，共同提高，从不以势压人。他是“百花齐放，百家争鸣”方针的积极倡导者。
在繁忙的国务活动和社会活动中，郭沫若也从没有忘记自己是一个历史学家和文学家。他一直忙里偷闲，以饱满的政治热情从事写作。
1950年至1952年初，他写成了《奴隶制时代》一书。1953年至1954年，他用业余时间校释了《管子》。1956年至1963年，他组织了《中国史稿》一书的编写工作。这期间，他又创作了历史剧《蔡文姬》、《武则天》和电影剧本《郑成功》。他还写了很多诗，收集成册的就有《新华颂》、《百花齐放》、《长春集》、《东风集》等。推动了中国史学和文学的发展。
1963年底和1964年6月，毛泽东关于文学艺术问题作了两次批示，批评文联和所属各协会“跌到了修正主义边缘”。作为文联主席的郭沫若，有如千钧压顶。接着，历史学界一批郭沫若的知交又遭到了无情的批判。这使郭沫若疑虑交加。他停止了一切写作活动，预感到一场风暴即将降临。他要求辞去科学院院长和科技大学校长职务，未获允准。1966年4月，他又在会上表示，几十年来他写的东西，“应该全部把它烧掉，没有一点价值”。这反映了他无所适从和矛盾痛苦的心态。
1966年，“文化大革命”开始了，一连串的冲锋号吹响了，郭沫若心里充满了矛盾，也充满了疑问。他生平最厌恶虚伪造作，但他这时却承认，“自己有时也不幸沾染了这种恶习”。他说：“如果大家都回复纯真的童心，那多好啊。不要有那么多的假面具，这么多装腔作势的表演。”
1967年5月，《人民日报》删去了早年毛泽东在信中赞扬过郭沫若的话，使郭沫若感到这是一个危险的信号，一股凶猛的恶浪正向自己卷来。1968年4月，他最喜欢的儿子郭世英被“文革”风暴迫害致死。噩耗传来，他呆若木鸡。他竭力克制悲痛，以反复抄写他儿子留下的日记来寄托心中的思念。他诵读李白和杜甫的诗，最后写成不打算发表的《李白与杜甫》一书。后来被迫发表时，他只好做了大量修改。书中他赞扬李白，而贬抑杜甫，这遭到文坛的不少非议。不过，此书中他对李白有这样一段评论：
诗友，酒友，道友，有的隐退，有的贬谪，有的受害，李白自己也有意离开，只是时间有早迟罢了。
然而李白的心境始终存在着矛盾。他一方面明明知道朝廷不能用他；但另一方面也却始终眷念着朝廷。这恐怕反映了郭沫若当时的心态。
1973年以后，“四人帮”逼他“批儒评法”，写“批宰相”的文章，他洞察“四人帮”的目的是要打倒周恩来，便拒绝写作。于是，江青在大会上指名攻击了他，并秘密组织大批判班子，妄图发动对郭沫若的公开批判。会后江青、张春桥又打上门去，逼他写检查，写批宰相的文章。郭沫若经受不住这样的摧残，从此一病不起。
1976年10月，“四人帮”被粉碎的消息传来，病床上的郭沫若笑了。他说：“我们又一次得到解放！”他神奇地登上了天安门城楼，参加了粉碎“四人帮”的庆祝大会，傲然挺立了两个小时。在不长的时间里他就集成了《东风第一枝》一本诗集。这是他欢呼青春的恢复，欢呼文艺界、科学界春天到来的颂歌。然而，他自己却健康难复，1978年6月12日他的心脏停止了跳动，终年86岁。邓小平在代表中央致的悼词中称赞他：“他是继鲁迅之后，在中国共产党领导下，我国文化战线上又一面光辉的旗帜。”