洪秀全领导的太平天国在进入19世纪60年代后，面临着越来越大的困难，因为外国侵略者已公开和清政府勾结起来，联手展开军事行动，用洋枪洋炮等新式武器绞杀太平天国运动。
1860年第二次鸦片战争结束后，资本主义各国公使进驻北京，他们通过各种手段和渠道控制清政府的内政和外交。而清政府经过两次鸦片战争和农民大起义的打击，为了挽救其摇摇欲坠的反动统治，开始愿意与外国侵略者合作。清军在联合镇压太平天国的过程中，开始采用洋枪炮，学习洋操，编练新式海陆军，同时开办兵工厂制造新式武器。清政府中一部分握有实权的人，如奕诉、曾国藩、李鸿章等，主张“借法自强”，即依靠外国侵略者来挽救清政府。外国侵略者认为，迫使清政府屈服比较容易，而迫使中国人民屈服则极为困难，所以需要扶植清政府，把它变成自己的驯服工具。于是，在19世纪60年代到70年代初期，清朝封建统治者与外国侵略者之间，出现了一个“和好”的局面，而太平天国运动正是在这一时期被扼杀的。
1860年后，太平天国的战场形势是：清军重建的江南大营以3万兵力半包围天京，长壕逶迤数十里，大小营垒百余座，长江下游也被清军的船只封锁。太平军如只靠硬攻，解围是困难的。1860年1月初，洪秀全采纳了洪仁玕提出的围魏救赵战斗方案，即太平军先东征湖州、杭州，诱使清军江南大营撤兵东援，然后再回师解救京围。1月底，洪秀全命令李秀成、李世贤等向杭州、湖州进军。2月，太平军攻克杭州，击毙浙江巡抚罗遵殿。果不出洪仁玕所料，江南大营派出1.3万余人援救杭州。太平军留下旗帜作为疑兵，将主力悄悄撤走，经皖南迅速回师。4月，陈玉成、李秀成、李世贤、杨辅清等各路太平军在建平（今郎溪）会合，商定分兵5路向天京挺进。
5月2日，天京的破围战打响了，各路太平军从外线包围，分5路进攻江南大营。天京城内太平军见援军已到，也主动出击。被人称之为“和帅”的钦差大臣和春从梦中惊醒，不知东南西北，稀里糊涂披衣上马，一路狂奔先逃了。江南大营帮办军务、江南提督张国樑在丹阳南门吓得骑马落水，自溺而死。和春在苏州城外悔恨交集，又听到“副帅”张国樑的死讯，便用酒吞服鸦片自杀。江南大营的营垒长壕被太平军一一荡平，营中的几十万两银子和军火局的枪炮火药都成了太平军的战利品。
1860年5月11日，太平军各主要将领会聚天京，庆贺解围胜利。洪秀全主持召开最高军事会议，确定战略方针分为二步：先东征，迅速夺取苏州、常州；再回师西征武昌，消灭湘军主力，解救安庆。
5月15日，洪秀全派李秀成率军东征，先后占领常州、苏州、嘉兴、松江等地。苏南和浙西许多州县归入太平天国版图，洪秀全决定建立苏福省，以苏州为首府，包括周围20多个州县。建立各级政权，确立税收政策。苏福省的建立对于巩固天京政权和支援后期战争具有重要的战略意义。
9月，洪秀全召集陈玉成、李秀成开会，确定了“会攻武昌，解围安庆”的西征战略。
陈玉成率军9月30日离天京，联合皖北捻军，组成六万多人的队伍，次年3月进占湖北黄州府城（今黄冈）。这时，英国侵华舰队司令贺布、参赞巴夏礼到汉口。巴夏礼专程到黄州会见陈玉成，百般阻挠太平军接近武汉。
李秀成比陈玉成晚1个月出兵，经皖南，威胁湘军老巢祁门。次年2月李秀成进入江西，6月进至湖北。英国驻汉口领事金执尔到兴国竭力劝李秀成放弃进攻武汉。由于外国干涉者的破坏，加上李秀成轻视这次西征“合取湖北”的重要意义，7月从湖北退兵，9月由江西进取浙江。
安庆已被清军包围1年，陈玉成、洪仁玕等援军均未能冲破清军包围圈。1861年9月5日，清军用地雷轰塌西门城墙，太平军守将叶芸来、吴定彩率全军1.6万多人一直战斗到最后，全部壮烈战死。安庆——这个太平天国控制9年的上游据点失守，从此天京西面失去屏障，处于湘军的直接威胁之下。陈玉成、李秀成的西征宣告失败。
安庆失守后，陈玉成率军先退居庐州，又突围北走寿州，被地主团练头子苗沛霖出卖。先前苗沛霖因内部磨擦投向太平军，表示愿受陈玉成指挥。但后来又暗投清将胜保。他假装欢迎陈玉成到寿州去。陈玉成没有识破这个骗局，仅带少数随从入城，被苗沛霖抓住送到胜保的颍州大营。胜保在审讯时要陈玉成跪下，陈玉成怒斥手下败将胜保，“你见打仗就跑，在白石山我踏破你50个营，你全军覆没，只带了十几匹马抱头而窜。我叫饶你一条性命。我怎能跪你？好不自重的物件！”胜保厚着脸皮劝陈玉成投降，陈玉成大义凛然，厉声喝道：“大丈夫死则死耳，何饶舌也！”表现了一个农民革命英雄的铮铮铁骨。胜保将陈玉成以槛车解送北京，听说太平军和捻军准备拦截，便在河南延津将他杀害。那是1862年6月4日，陈玉成才26岁。陈玉成是太平天国后期最重要的将领，他忠心耿耿，把自己的一切都献给了太平天国事业。安庆的失陷和陈玉成的牺牲，是太平天国后期极为沉重的挫折。
在太平天国面临严重危机的时刻，洪秀全错误地选择了靠“天命”宣传和宗教教义挽救天国的道路，企图以此来解决人心不振、将士抗命的现象。他动辄以“天话责人”，经常“言天说地，并不以国为是”，沉溺于宗教和迷信。他受人挑唆，对力图整顿的洪仁玕一度不予信任，重新起用不得人心的洪仁发、洪仁达、林绍璋等。这些人无德无才，贪赃枉法。洪秀全又多封王爵，想争取人心，结果适得其反，大批平庸者通过行贿等手法被封为王。到1864年7月，太平天国已有2700多个王，赏罚颠倒，朝政混乱。
1863年12月4日，苏州失守，李秀成回到天京。由于苏浙根据地濒于瓦解，天京孤立，形势万分危急。李秀成向洪秀全提出放弃天京的建议，遭到洪秀全的斥责。从这年夏天起，天京已出现粮荒。洪秀全带头吃野草，并令全城军民以吃“甜露”（野草代称）充饥，誓同敌人血战到底。1864年5月下旬，洪秀全因积劳成疾而身染重病。临终前他下诏，要求太平军将士坚定胜利信心，努力杀敌，“朕即上天堂，向天父、天兄领到天兵，保固天京。”6月3日，洪秀全病逝，享年52岁，其长子洪天贵福继位，时年16岁。
此时天京城内军民不足3万，能战斗的只有三四千人，但他们不畏强敌，仍顽强地抗击清军的进攻。7月19日天京陷落，太平军英雄们或战死或聚众自焚，无一人投降，用生命的代价写下了太平天国史上最悲壮的一页。
天京城破时，洪天贵福和李秀成突围而出，但不幸失散。李秀成在天京东南的荒山上被清军俘获，在写了几万字的“自述”后被曾国藩杀害。先在1863年底奉命出京催粮的洪仁玕与洪天贵福在广德会合，1864年10月两人在江西被清军抓住后杀害。以后，太平军余部会同捻军仍然转战各地，一直坚持战斗到1868年。
太平天国虽然失败了，但洪秀全以及千百万太平军将士的历史功绩却不会磨灭。
在鸦片战争后苦难深重的半殖民地半封建的旧中国，洪秀全是最早向西方寻找真理的先进的中国人之一，他作为饱受剥削压迫的广大农民群众的杰出代表，发动和领导了举世瞩目的太平天国运动，历时18年，席卷18省，动摇了清王朝的封建统治，沉重打击了封建地主阶级，也沉重打击了外国侵略者。以洪秀全为代表的天国英雄们，坚持民族气节，在政治、外交领域严词拒绝外国侵略者的无理要求，在军事上勇敢回击他们的武装进攻。
太平天国鼓舞了近代中国人民反帝反封建的斗争勇气，伟大的孙中山在领导反清革命之初，曾以“洪秀全第二”自居，赞扬洪秀全是“反清第一英雄，很可惜他没有成功”。许多参加过辛亥革命的人，曾从太平天国的榜样中得到宝贵启示。太平天国的火种和它的历史教训，深刻地影响着后代，洪秀全及其战友的英雄业绩，在民间广泛传播。一切反动势力都阻止不住由太平天国所启导出来的反帝反封建的斗争一代代继承下去。
洪秀全及太平天国的斗争历程证明，农民是反封建的主力军，没有无产阶级及其政党的领导，不可能取得斗争的彻底胜利。