杨洪的话，坚定了诸葛亮的信心。他火速将益州大部分的留守兵力及新征集到的青壮年新军一并组织起来立刻赶赴汉中前线。同时对于杨洪关键时刻的意见，诸葛亮也非常赏识，在派出援军的同时，诸葛亮还建议刘备任命杨洪担任蜀郡太守，代替目前正在汉中前线辅助刘备作战的原太守法正，以便加强对于蜀郡这块京畿重地的管理。杨洪受诸葛亮的任命担任蜀郡代理太守后，“众事皆办”，把各项事务都办理得井井有条，深得诸葛亮及蜀郡军民的称赞。杨洪上任不久，又向诸葛亮推荐了自己门下的书佐何祗，称他有才干。诸葛亮经过考察后报请刘备，何祗不久被升职为广汉太守。这几件事情之后，益州人士都很佩服诸葛亮，认为诸葛亮能够充分利用当时的人才。
建安二十二年（公元217年）九月，曹操亲自来到长安指挥汉中之战，双方陷入胶着当中。到了第二年的正月，老将黄忠在定军山力斩曹军汉中主将夏侯渊，汉中之战的胜负天平已经向刘备集团倾斜。到了建安二十四年（公元219年）五月，曹操率领所有进攻汉中的军队返回长安，汉中之战终于胜利了。
随后不久，刘备集团又将发展方向放在了东三郡地区。所谓东三郡，其实就是指西城、上庸、房陵三郡。这个地区原本是汉中郡的属县，在献帝时期才被升格为郡，该地区虽然道路崎岖，环境恶劣，但由于地处襄阳以西，是连接汉中至襄阳的重要通道，战略位置非常重要。控制了东三郡，就等于是打通了从汉中到襄阳这段的汉水。为了尽快攻占东三郡，刘备派出宜都太守孟达率军向东三郡发动进攻，后又将自己的义子刘封派往东三郡地区协助作战，力求一战成功。战事的进展异常顺利，短短几个月时间，刘封和孟达就占领了东三郡中的两郡。当地官员纷纷投降，申耽被刘备任命为上庸太守，申仪则为西城太守，东三郡也终于落入刘备之手。
至此，诸葛亮在“隆中对”中所提出的“跨有荆益”的战略目标已经变成了现实。建安二十四年（公元219年）七月，刘备在汉中自立为汉中王，终于实现了与曹操、孙权这两大集团鼎足三分的局面。
不过，就在如此大好的局面下，刘备集团的根据地——荆州却突然发生重大变故，关羽不但丢失了荆州，而且命丧孙权之手。刘备集团的实力在顷刻之间遭受重大打击，苦心经营多年的孙刘联盟也宣告破灭。
突如其来的变故不但令整个刘备集团陷入一片慌乱之中，就连诸葛亮也始料未及：这一切来得实在是太快、太突然了！
关羽镇守荆州，是当年诸葛亮率部进入益州增援之时刘备集团作出的重大决策。就当时刘备集团的人员能力、威望、战功而言，关羽无疑是不二的人选。不过，对于关羽桀骜不驯的性格特征，诸葛亮心中却怀有极大的顾虑。刘备拿下益州之后，曾经任命原凉州军阀首领、为刘备迫使刘璋投降做出贡献的马超为平西将军。对于马超这位早已闻名天下的一代名将来投，关羽不以为然，还专门写了一封信给诸葛亮，询问马超的才能可以与谁相比。这个事件很明显是关羽的自傲心态在作怪。收到关羽的来信，诸葛亮很快作出了反应，他马上给关羽回了一封充满恭维、奉承的信。诸葛亮在信中这样说道：
马超这个人文武兼备，雄烈过人，是一代豪杰，可以媲美汉初名将黥布、彭越，与张飞可谓并驾齐驱。不过他还是比不上髯公你这样绝伦逸群。
这封信件的语气在现存诸葛亮的所有文章中可谓是绝无仅有的，这固然是关羽在刘备集团中的崇高地位和威望的一种体现，同时也是诸葛亮为避免造成集团内部不睦不得已而为之的举措，这也说明诸葛亮对于关羽的性格无法掌控，只能委曲求全，尽量安抚。不过，很显然在这个事件之后，关羽的心态越发无法控制，不久之后甚至差点导致刘备集团内部的严重不合。
建安二十四年（公元219年），刘备在汉中地区自立为汉中王，并委任关羽、张飞、马超、黄忠等人为前、右、左、后将军。在这个任命正式公布之前，诸葛亮就显得忧心忡忡。黄忠的名望无法和其他三人相比，让其与这三人并列会引起关羽的强烈不满，刘备却胸有成竹地表示一定可以说服关羽。不过，当刘备的使者费诗带着对关羽的任命和印绶来到荆州时，诸葛亮担心的一幕还是发生了：关羽勃然大怒，不但公开指出黄忠这样的老兵不配与自己同列，甚至还打算拒绝接受印绶。幸好费诗对此早有准备，有礼有节地说服关羽，这才让此次事件得到了一个妥善的解决。从这两个例子当中，都可以看出诸葛亮对于关羽的狂妄性格是非常担心的。
关羽镇守荆州的数年间，除了与曹魏集团在荆州地区发生过几次规模不大的冲突之外，还与刘备集团的盟友——孙权集团发生了严重的冲突，并酿成了建安二十年（公元215年）发生的东吴夺取荆州三郡的事件（详见本书鲁肃一文的介绍）。尽管之后刘备亲自出马与孙权达成了妥协，但是关羽对东吴集团的强烈不满和敌视已经无法改变了。后来孙权为了缓和与关羽之间的矛盾，主动派出使者要求与关羽结成儿女亲家，遭到了关羽的拒绝以及公然的辱骂，这就更加导致了东吴集团的强烈不满，加上此时东吴集团的发展目标已经由曹魏集团所占领的徐州地区转为由关羽占据的荆州，双方之间一场生死较量便不可避免。
建安二十四年（公元219年），关羽发动荆襄之战，向曹仁、吕常镇守的襄阳、樊城发动大规模进攻并取得了水淹七军的重大胜利。东吴集团眼看夺取荆州的时机已经成熟，便故意以当时毫无名气的陆逊代替吕蒙担任东吴荆州地区的最高指挥官。陆逊上任之后，立即给关羽写了一封信以麻痹关羽。陆逊的书信让关羽得意忘形，认为陆逊将继续实行鲁肃在位时与自己保持的良好关系，于是不假思索地将镇守荆州以防备东吴偷袭的军队调往襄樊前线，全力对付曹军。如此一来，荆州的守备力量顿时变得异常薄弱。同年十月，吕蒙白衣渡江，偷袭得手，与陆逊一起很快占领了江陵和公安等地，随后又攻克了宜都、秭归、枝江、夷道、房陵、南乡等地，封锁了荆州地区与益州之间的通道，对关羽形成了包围之势。此时远在襄樊前线的关羽猝不及防，在得知荆州被袭之后依然犹豫不决，直到曹操的援军在襄樊一线实现成功阻击、眼看夺取两地无望之时，关羽才如梦方醒，匆忙率军回援，但为时已晚。关羽回军的路上多次遭到东吴军队的重重堵截、追击，军队人数不断减少、士气低落，最终兵败麦城，与关平、赵累一起被东吴军队俘虏，于同年年底被杀，荆州也落入了东吴集团之手。
关羽的失败，是汉末三国纷争中蜀汉集团的一个悲剧。它不但改变了三国的政治版图，也使得诸葛亮的战略构思化为泡影。从建安二十年七月至十二月，短短的五个月时间里，关羽就从威震华夏变成了死于非命，这个突然的变故不禁令人想到了另外的一个话题：为什么诸葛亮没有对关羽展开救援行动呢？难道是坐视不理吗？其实，历史的真相并不是这样的。
首先，关羽发动的襄樊战役并非是诸葛亮“隆中对”中所说开始对曹操展开两线作战、彻底消灭曹操的最佳时机。正如之前所提到的，关羽发动襄樊战役，主要是因为看准了曹操集团内部不稳、凉州和淮南地区疲于奔命的有利形势，并针对襄樊地区曹军守备薄弱而发起的。其主要目的并不是要一举夺取中原地区，而是利用以上的种种有利条件尽快占领襄樊地区，为以后发动两线作战夺取襄樊这两个重要的桥头堡作准备。就襄樊地区曹军防守情况来看，凭借关羽的军力达到这个战略目标并不是一件非常困难的事情，并不需要刘备进行大规模的增援。不过，关羽的这个战略愿望随着孙权迅速结束合肥之战，曹操得以从合肥、淮南地区调集军力对襄樊进行增援而破产。但是就在这样的局势下，关羽还是取得了“水淹七军”的重大胜利。由于荆州离益州路途遥远，关羽从失败到被俘之间的时间间隔只有短短的不到两个月。在如此短暂的时间内，刘备、诸葛亮能不能得到关羽及荆州方面的确切消息尚存疑问，更谈不上去援救了。
其次，在《三国志·吕蒙传》及注引《吴书》中还有两个重要的记载：
这两段记载中说明了一个非常重要的事实：吕蒙自开始对关羽发动偷袭时，就已经把关羽后方的联络、通信系统完全破坏了，造成身在樊城的关羽竟然不知道江陵、公安的情况。同样的道理，远在益州的刘备与诸葛亮得到消息的时间就更晚了。因此，来不及进行营救是更加合理的解释。
就在荆州丢失后不久，东三郡地区也传来噩耗：东三郡守将孟达与刘备义子刘封之间发生内讧。孟达在与刘封的争斗中失败，唯恐自己被刘备降罪，带领自己的部下投降了曹魏。并在不久之后反戈一击，带领027诸葛亮：出师未捷的悲剧英雄曹魏大将夏侯尚、徐晃一起进攻刘封所占领的房陵、上庸、西城三郡。
刘封不敌，只得丢掉三郡，率残部逃回成都。刘封兵败回到成都之后，诸葛亮站了出来，极力鼓动刘备杀掉刘封。诸葛亮认为刘封为人刚猛，担心等到刘禅继位的时候无法控制。在诸葛亮的劝说下，刘备最终决定赐死刘封。
三郡的丢失，对于蜀汉政权原定战略的打击是致命的。这三个郡的位置对于蜀汉的战略意义实在是太重大了。此地处于蜀汉的东北边陲，东临襄阳，北靠长安，是汉中的门户，占据此三郡，无论是对曹魏，还是对孙吴，都有一种威慑作用。荆州失守以后，这个地区可以作为进攻的桥头堡和防守的前沿。三郡的丢失，意味着在战略上失掉了由汉中东出、沿沔水而下东击曹魏、威胁孙吴的地理优势。历史影响仅次于失荆州。三郡的丢失使得以后诸葛亮进攻曹魏的道路只存北出汉中一途，在战略上失去了选择。
短短半年时间，刘备集团突然之间从巅峰坠落，这一切不但令诸葛亮痛心疾首，也让刘备寝食难安。如何挽回颓势就成了刘备集团的当务之急。就在这时，从中原地区传来消息，一代奸雄曹操病故。此时刘备集团就面临着两个选择：是趁着曹操新亡的有利时机向中原地区进攻，还是夺回荆州，向孙权集团讨还血债呢？
对于刘备集团下一步的发展方向，无论是刘备还是诸葛亮都没有仓促地作出决定。从失去荆州、东三郡的那一刻开始，刘备集团就在认真地考虑着下一步的行动方案。前文已经提过，关羽丢失荆州的时间是在建安二十四年（公元219年）年底，在此之后不久东三郡也丢失了。第二年正月，曹操病逝，直到这一年的七月，刘备才采取了最终的行动：
发兵征讨东吴。在此期间，刘备所做的最重要的举动就是于黄初二年（公元221年）四月在成都称帝，其目的自然是为了扩大自己的政治影响力。
同年七月，刘备正式任命车骑将军领司隶校尉张飞率兵万人由驻地阆中出兵江州，等待自己一起发兵东征东吴。这个时间段大概有一年又八个月，说明了刘备集团内部对于是北伐还是东征做出了一番争论和研究。
从史料中看，反对刘备东征孙权的朝臣只有寥寥数人，这其中以耆将赵云的意见最具代表性。而身为蜀汉第二号人物、已经贵为蜀汉丞相的诸葛亮究竟是什么态度，在史料中却无任何蛛丝马迹。
张飞受命率兵从阆中出发前往江州，准备在与主力会师之后向荆州发动进攻，不料在临行前却被部将张达、范强所杀，其首级也被这二人带到了东吴。刘备以诸葛亮留守成都，赵云屯兵江州作为后援，自己率军御驾亲征，展开了与东吴集团争夺荆州地区的战争。刘备的先头部队进展顺利，于同年的八月打败李异和刘阿并占据秭归，其主力也陆续向秭归方向集结。同时荆州武陵地区的蛮夷各部也纷纷派出使者请求协助刘备夺回荆州。东吴集团则以陆逊为统帅率五万大军进行对抗。战争开始初期，刘备进展非常顺利，在占据秭归之后，又于章武二年（公元222年）正月派出将军吴班、陈式率领水军沿三峡东进并占领荆州长江上游重镇夷陵，镇北将军黄权则奉命屯兵江北地区以保护大军的侧翼，刘备本人亲率主力向夷陵以南的猇亭地区挺进。短短七个月时间里，吴军从巫县、秭归等地后退了近六百多里，一直退到了猇亭地区。刘备占据夷陵之后，面对吴军依险固守的局面一时也没能找到立刻解决问题的办法，于是沿巫峡至夷道一线依山扎营，先后建立了五十多个营寨与东吴军队对峙，从此战争也转入了相持阶段。
两军在猇亭地区对峙数月，天气也转入盛夏时节。由于天气酷热、久战未胜，刘备军队士气逐渐下降、疏于防范。此时陆逊抓住有利时机，火烧刘备绵延数百里的营寨，对刘备大军发动反攻。刘备猝不及防，数百里的营寨陷入一片火海，四十多个营寨很快便被吴军攻破，手下大将张南、冯习、沙摩柯、傅彤先后被杀，杜路、刘宁投降，数万人战死，在长江北岸留守的黄权所部走投无路，只好投降了曹魏。刘备本人也被029诸葛亮：出师未捷的悲剧英雄包围在马鞍山上，最后乘着夜色侥幸突出重围，仓皇逃回白帝城。至此，夷陵之战以刘备的惨败而宣告结束。
在得知刘备兵败夷陵的消息之后，诸葛亮意味深长地说了一句话，此话被记录在《三国志·蜀书·庞统法正传》中，原文是这样的：
章武二年，大军败绩，还往白帝。亮叹曰：“法孝直若在，则能制主上，令不东行；就复东行，必不倾危矣。”
诸葛亮的这句话翻译过来大致是这个意思：如果法正还健在的话，他一定能阻止皇上东征；就算皇上发动东征，也不会遭受这样的失败。
从这段话中可以看出，对于刘备的东征，诸葛亮并不是持坚决反对态度的，他认为只要有法正这样的能人在刘备的身边出谋划策，东征是能够取得成功的。经过多年的相处，诸葛亮与刘备之间已经形成了一种高度的默契。对于刘备的作风，诸葛亮非常了解。因此，当刘备决定东征之后，诸葛亮认为这已经是一件不可逆转的事情，所以就极有可能没有对刘备进行劝阻。
刘备兵败夷陵之后，退守白帝城，其生命也走向了尽头，最终于建兴元年（公元223年）病逝。在这近一年的时间里，刘备提拔了益州本土势力的代表人物——李严担任尚书令一职。在刘备病危之际，诸葛亮奉命来到白帝城接受刘备的托孤，这便是着名的“永安托孤”。
永安托孤的故事，出自《三国志·蜀书·诸葛亮传》，记载是这样的：
章武三年春，先主于永安病笃，召亮于成都，属以后事，谓亮曰：
“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”亮涕泣曰：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”