1947年，加纳的前身黄金海岸的统一大会党成立，揭开了这一地区人民争取政治自由和独立斗争的序幕。身在伦敦的恩克鲁玛知道这一消息后兴奋不已，急切地希望回到自己阔别了十几年的祖国。
恰好此时统一大会党副主席杰·布·丹凯邀请恩克鲁玛回国，共同商讨民族自由与独立大业。恩克鲁玛了解到统一大会党的领导成员、政治纲领等情况，虽然也有一些不满意的地方，但他坚信是时候将自己奋斗多年的事业付诸实践了。
于是，恩克鲁玛背起行囊，踏上了回国的旅途。
三民族独立的领头人
回到故土，恩克鲁玛当即受到了统一大会党的重用，担任该党的总书记。那一刻起，恩克鲁玛正式步入政坛，开始领导民族独立运动，并提出了“立即自治”的行动纲领，为了能让生活在水深火热之中的非洲民众充分意识到民族解放和独立的迫在眉睫，恩克鲁玛深入全国各地，进行调查研究，了解民情，同时积极开展党的行动纲领的宣传。由于他的努力，短短三个月，统一大会党在全国各地已经有了近500个基层支部。统一大会党的实力和影响力迅速扩大到全国，并形成了民族独立斗争中的全国性政党。
在这一过程中，恩克鲁玛特别注意争取两类人，一是退伍军人，二是受过教育的非洲人，即民族知识分子。退伍军人中有些人曾经在缅甸和中东地区服役，有些还参加过反法西斯战争。二战后这些军人退伍了，除了领取一点儿津贴之外一无所有。由于生活条件恶劣，他们对当局十分不满，要求改善生活状况，要求兑现战前殖民者对他们许下的诺言，给予殖民地充分的自由。而受过教育的知识分子们则是对当局的宪政改革大为失望，认为那不过是殖民者及其代言人搞的政治游戏，没能给黄金海岸带来任何“自治”和“自由”的希望，他们心中的不满情绪也越发高涨。恩克鲁玛和统一大会党在这两部分人中大力发展组织，贯彻实现“立即自治”的行动纲领，号召大家行动起来，投入斗争。
1948年2月，包括首都阿克拉在内的一些大城市相继出现了反对通货膨胀、抵制外国商品的运动。持续了一个月的运动对黄金海岸的政局产生了极大的影响。
一波未平一波又起。当局刚刚费力气摆平了持续一个月的政局动荡，退伍军人又举行了和平游行。他们前往总督府递交申请函，要求改善生活状况。当局出动军警镇压，双方发生了激烈的流血冲突。流血事件发生后，民众对当局的不满终于爆发出来，他们烧毁了外资经营公司和一些大的商店，最终还引发了全市的骚动。
焦头烂额的殖民当局立即宣布执行紧急法令，下令拘捕囚禁恩克鲁玛和统一大会党的副主席丹凯等“六巨头”。
尽管深陷牢笼，但恩克鲁玛并没有停止斗争，他利用一切机会驳斥殖民当局加在他身上的莫须有罪名。而那时候，副主席丹凯的态度却发生了转变，他向当局妥协，称愿意忏悔自己的过激行为。
谈到丹凯，其实他本人对恩克鲁玛提出的行动纲领和群众运动的指导思路并不十分赞同。
恩克鲁玛坚持以群众为本，发动群众，立即自治，并通过政治改革实现民族独立。而丹凯则视群众为水火，害怕群众，害怕太刺激殖民当局只会换来关于自治的无限期拖延。
党内领袖人物意见的分歧，最终使得统一大会党分裂为以恩克鲁玛为首的“激进派”和以丹凯为首的“保守派”，而两派斗争的结果则是恩克鲁玛被免去了总书记的职务。
在度过了两个多月的监狱生活后恩克鲁玛获释了，但他的名字则被列入“应受监视者”的黑名单中。尽管行动处处受限，但恩克鲁玛并没有退缩，仍旧积极地为民族独立事业而四处奔波。
1948年7月，恩克鲁玛创建了加纳学院。该学院旨在安置那些同情统一大会党、反对当局拘捕“六巨头”参加示威游行而被当局开除的大中学生，更为重要的是它可以推动民族教育的发展，培养适应民族独立运动需要的干部和未来的建设人才。
恩克鲁玛还创办了以宣传自己政治主张为主的《阿克拉晚报》。有了报纸，恩克鲁玛就可以每天都与群众在一起，让他们了解民族独立的必要性和迫切性，从而发动更多的群众参与到其中来。此后，他又在其他两个比较大的城市分别创办了同类性质的报纸《晨讯报》和《每日邮报》，希望以此来扩大宣传教育和鼓动工作。
有了强大的舆论宣传，恩克鲁玛还需要建立实质性促进民族独立运动的组织，为此他成立了“青年组织委员会”，并起草了“走向自治”
的《加纳青年宣言》。该组织成立后就代替统一大会党成为恩克鲁玛的主要活动基地。自从统一大会党分裂以来，恩克鲁玛对该党“保守派”
的妥协政策越发痛恨。为了与之正式决裂，旗帜鲜明地带领群众开展争取自由的斗争，恩克鲁玛在“青年组织委员会”的基础上成立了“人民大会党”。
1950年初，一切条件均已成熟，恩克鲁玛展开了积极的行动。他表示要采取一切合法手段打击黄金海岸的帝国主义力量，这个合法手段包括政治鼓动、新闻报刊和教育运动，而所有手段都要在非暴力的原则下实施。
1月8日，在首都阿克拉举行的群众大会上，恩克鲁玛宣布举行全国总罢工。恩克鲁玛的号召得到了人民群众的积极响应，一场声势浩大的全国罢工狂潮席卷全国。商店关门，教师、学生罢课，工厂停产，一切政府机关都停止了办公，社会经济生活一下子陷入了瘫痪。如此大规模的全国罢工是英国殖民当局从未见到过的，惊慌失措的当局者三天后下令开始进行镇压，宣布全国进入紧急状态，封闭了人民大会党的报纸，大肆拘捕罢工的领导人。
22日，恩克鲁玛再度被捕，并被判处两年监禁。
残酷的镇压、领导人的入狱都没有吓退参与罢工、罢课和罢业的民众，反而增强了他们的斗志，大大提高了人民大会党和恩克鲁玛在人民心中的威望。
为了平息民众的不满，英国殖民政府采取怀柔政策，宣布“改革”
宪政，试图通过增加殖民地立法会议中非洲人代表人数的办法维持殖民政权，但这次他们失策了。
在1952年2月举行的立法会议选举中，人民大会党按照恩克鲁玛在狱中的指示，积极参加选举，结果获得了议会中压倒性的多数席位，身陷囹圄的恩克鲁玛当选为国会议员。所有这一切都大大出乎殖民当局的预料，在强大的舆论压力面前，殖民当局只好提前释放了恩克鲁玛。
恩克鲁玛被释放当天，就有大批群众等在詹姆斯堡监狱门口迎接他们的英雄，当恩克鲁玛走出监狱大门的时候，群众沸腾了。黄金海岸的历史上似乎还没有哪个人能得到如此多群众的爱戴，人们对这位反殖民斗士的崇敬甚至难以用言语来表达。
重获自由的恩克鲁玛对人民大会党在议会选举中的表现颇为满意。
按照当时黄金海岸的宪法，赢得立法会议多数席位的政党领袖将担任黄金海岸政府事务的领导人，负责组织政府。但这个“自治”政府实际上就是个傀儡，权力十分有限。政府的几个要害部门，例如警察、司法、国防和外交等依旧由殖民总督把持着。
恩克鲁玛很清楚这些，他知道自己仅仅是得到了一个虚衔，手中并没有实权，殖民总督依旧在黄金海岸作威作福。下一步更多的自治权，争取实现黄金海岸的完全自治。
1954年，恩克鲁玛担任政府总理。4月，他在议会中提出了要求英国宣布黄金海岸是英联邦内独立自主的国家并修改宪法的《独立提案》，最终该提案获得通过。两年后，迫于国际国内形势，英国政府推出了黄金海岸新宪法，规定建立一个全部由非洲人组成的内阁和一个直接选举的议会。
1957年3月，黄金海岸的人民终于迎来了盼望已久的独立。随着黑星旗的冉冉升起，黄金海岸更名为加纳，成为黑非洲第一个获得独立的国家。恩克鲁玛成为新独立的加纳共和国的领导者，而他领导的人民大会党也成为加纳的执政党。
四为了非洲的统一
加纳是整个非洲独立运动的领头羊，而恩克鲁玛则是加纳这个领头羊的领路人，加纳的独立是恩克鲁玛多年不懈努力的结果，也是在他号召下群众共同奋斗的结果。
多年的辛苦终于有了回报，但是恩克鲁玛并未满足于此，在他眼中加纳就犹如一个初生的婴儿，生命是如此的脆弱，随时有早夭的危险。
为了巩固这一得来不易的成果，恩克鲁玛致力于“非洲人”政策，在政府机构中陆续用非洲干部代替外籍文职官员；在武装部队中逐步用非洲军官取代外国军官；在经济领域则实行国有化以及多种经济成分并存的政策。
此外，恩克鲁玛政府还制定了两个五年发展计划，努力发展经济和文化教育事业。在恩克鲁玛和人民大会党的积极努力下，加纳终于在完全独立的基础上按照既定的轨道发展壮大着。
加纳独立其实是恩克鲁玛实现他泛非计划的第一步。作为一个忠实而热忱的泛非主义者，他要将加纳作为基地，传播非洲政治觉悟和政治解放思想，全力推动整个非洲大陆的完全解放和统一。因此，在忙于加纳内政的同时，恩克鲁玛将更多地精力放在了外交方面，为非洲大陆的完全解放和统一竭尽全力奔走呼号。
在恩克鲁玛的不懈努力下，“第一届非洲独立国家会议”于1958年4月在加纳首都阿克拉举行，有8个已经取得独立的非洲国家代表出席了这次会议。同年12月，在阿克拉召开了“第一届全非人民大会”，来自62个非洲民族主义组织的300多名代表出席了会议。
这次大会被看做是非洲大陆上举行的“第一届泛非大会”，恩克鲁玛在大会上发表了重要的讲话。他提出了泛非主义4个主要阶段的思想，即民族独立，民族团结，跨国联合和一体化，在社会主义原则基础上进行经济和社会重建。会议除了强调加强反帝反殖民斗争之外，还专门探讨了实现非洲统一的问题，并号召地理接近、语言和文化相似的国家能够在经济上相互依赖，联合成为若干区域性的联邦集团，实现泛非主义的目标，即建立泛非联邦或非洲合众国。
恩克鲁玛的影响力使得阿克拉成为非洲各民族主义组织向往和云集的“圣地”，而他本人自然就是指引非洲人民走向民族独立和政治统一的旗手。
作为黑非洲第一个独立的国家，加纳在各方面都给予其他非洲国家大力支持。
1958年10月，几内亚总统塞古·杜尔顶住法国总统戴高乐的压力，拒不加入法兰西共同体，因此遭到法国的报复。法国从几内亚撤出一切法国资本和行政官员，导致几内亚社会经济陷入瘫痪。在如此紧急的时刻，恩克鲁玛主动接触塞古·杜尔，向他伸出了援助之手，两国组成了“加纳—几内亚联盟”，并邀请其他非洲独立国家参加，作为实现非洲统一的核心。
加纳还援助几内亚1000万美元，帮助几内亚度过经济难关。
为了实现自己宏伟的非洲大一统的蓝图，恩克鲁玛加紧了步伐。
1960年4月，恩克鲁玛的泛非主义和非洲统一思想被载入加纳的新宪法。6月30日，刚果共和国独立，恩克鲁玛当即邀请刚果共和国总理卢蒙1961年9月1日—6日，第一届不结盟国家首脑会议在南斯拉夫首都贝尔格莱德举行，会议通过了一项宣言和关于战争危险和呼吁和平的声明，不结盟运动正式诞生。图为1960年9月20日至12月19日联合国大会第15届会议期间，不结盟运动5位发起人的合影。左起：
印度总理尼赫鲁、加纳总统恩克鲁玛、埃及总统纳赛尔、印度尼西亚总统苏加诺、南斯拉夫总统铁托。
巴访问加纳。此后，恩克鲁玛同卢蒙巴总理签署了一项秘密协议，对建立非洲国家联盟设计了规划和具体构想。1960年底，在恩克鲁玛的努力下，加纳与几内亚、马里发表联合宣言，建立上述三国的联盟。联盟制定了共同经济和金融政策，最重要的是模仿欧共体的模式建立非洲共同市场。恩克鲁玛将这个联盟看成是非洲合众国的核心，欢迎其他非洲国家加入。
正当恩克鲁玛为非洲联盟的未来继续筹谋的时候，传来了卢蒙巴总理遇害的消息，建立非洲联盟的计划也化为泡影。更为不幸的是，卢蒙巴的死还造成非洲独立国家内部出现了严重的意见分歧，甚至可以说是分裂。