蝾螈为何具有如此强大的再生能力？它们的肢体如何得知缺失了多少，并再生出合适的”替代品“？为什么它伤口处的皮肤不像人类的那样，只是包裹缺失部位，最终形成一个无法消除的疤痕？成年蝾螈又如何保持胚胎时期的再生能力，总能让缺失的肢体完美再生？长期以来，生物学家孜孜不倦地寻求着答案———如果知道了蝾螈肢体再生的生物学机制，就可以利用同样的原理，让人类断肢再生。
遭受严重创伤之初，人类与蝾螈的机体反应并无太大区别，但在伤口愈合过程中，差异却越来越明显。我们身上的疤痕早已证明，人体器官无法再生。但也有迹象表明，人类仍具有再生复杂组织的潜能。问题的关键是，如何才能激发这种潜能，让人类获得”蝾螈式“的再生能力？
蝾螈的肢体被切断后，损伤部位的血管迅速收缩，减少血液损失量，一层表皮细胞随即覆盖伤口。受伤后的最初几天，这些细胞会转变成信号细胞层（即顶端外胚层帽，ａｐｉｃａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃａｐ，缩写为ＡＥＣ），在再生过程中起着不可替代的作用。与此同时，成纤维细胞从结缔组织中游离出来，迁移至损伤部位，并向切面中央聚集。然后，成纤维细胞开始增殖，形成原基（ｂｌａｓｔｅｍａ）———这个干细胞样细胞（ｓｔｅｍ－ｌｉｋｅｃｅｌｌｓ）的集合体，就是新生肢体的”起点“。
很多年前，美国加利福尼亚大学欧文分校的苏珊·布莱恩特（ｓｕｓａｎＢｒｖａｎｔ）研究证明，构成原基的细胞与蝾螈胚胎的肢芽细胞功能相似———这就是说，通过原基再生肢体，相当于重演动物胚胎期的肢体发育过程。据此，我们可以得出结论：肢体再生与胚胎期的肢体发育受到相同遗传程序的控制。由于人类的四肢也是在胚胎期开始发育，从理论上来说，我们应该具有四肢再生所必需的遗传程序。只要科学家能弄清楚，如何诱导断肢部位形成原基，人类断肢再生似乎就能变成现实。
本文作者之一———加尔迪耶曾与加利福尼亚大学的特苏亚·恩多（ＴｅｔｓｕｙａＥｎｄｏ）教授一起，使用非常简单的方法，初步研究了原基的形成过程。研究中，他们并未将重点放在形成原基的断肢部位，而是研究蝾螈肢体上的细微创伤，这类创伤只要皮肤再生就能愈合。与哺乳动物的断肢一样，蝾螈肢体上的细微伤口也无法再生新的肢体，如果能让这样的伤口再生出完整肢体，我们对蝾螈肢体的再生过程就更加清楚了。
当我们在蝾螈的肢体上划出一道伤口，表皮细胞迅速迁移至创伤处覆盖伤口（和断肢后的反应一样），真皮层的成纤维细胞也匆匆赶到伤口处，补充缺失的细胞，从而替代失去的皮肤。但如果把一根神经纤维移至创伤处，情况立即改变：成纤维细胞将形成原基。实际上，早在半个多世纪前，美国华盛顿天主教大学的马库斯·辛格（Ｍａｒｃｕｓｓｉｎｇｅｒ）就证明，在再生过程中，神经支配必不可少。我们的研究则进一步阐明，来自神经的某种未知因素，可以改变成纤维细胞的行为，进而影响肢体再生过程。
不过，神经诱导出的原基无法成为肢体再生的起点，因为缺乏一个关键因素。我们发现，要诱导出”有效“原基（能再生出新的肢体），必须在伤口的背面切下一块皮肤，移植到伤口处，让移植皮肤里的成纤维细胞参与伤口愈合反应。新的肢体的确从蝾螈的伤口处长了出来。尽管再生部位看起来有些怪异，但在解剖学上，新生肢体完全正常。通过上述实验，我们不难得出结论：伤口处的表皮细胞、神经以及伤口背面的成纤维细胞，是产生有效原基的三大要素。鉴于此，我们开始重点研究这三个要素在再生过程中的作用。
我们知道，表皮由早期胚胎中的外胚层（ｅｃｔｏｄｅｒｍ）发育而成，而外胚层中的原始细胞（ｐｒｉｍｉｔｉｖｅｃｅｌｌ）会向肢芽聚集，形成顶端外胚层嵴（ａｐｉｃａｌｅｃｔｏｄｅｒｍａｌｒｉｄｇｅ，缩写为ＡＥＲ），然后释放化学信号，引导肢芽细胞的迁移和增殖，从而调控肢芽的发育过程（最终结果是形成四肢）。
尽管我们还没有鉴别出表皮发出的所有关键信号，但可以确定的是，成纤维细胞生长因子就是一类信号分子。顶端外胚层嵴可以分泌大量的成纤维细胞生长因子，刺激肢芽细胞分泌其他类型的成纤维细胞生长因子，再来影响顶端外胚层嵴，形成一个正反馈信号通路———在肢体发育过程中，这个通路的作用非常关键。同样，在肢体再生过程中，由于顶端外胚层嵴的刺激，也会产生作用相似的信号通路。日本东北大学的井出弘之（ＨｉｒｏｙｕｋｊＩｄｅ）教授在研究中发现，蝌蚪在发育过程中失去再生能力，与它们无法激活上述信号回路有关；但是，如果切除已丧失再生能力的蝌蚪的肢体后，利用成纤维细胞生长因子－１０刺激伤口，信号通路将重新激活，再生出部分肢体。
然而，井出弘之教授没能高兴太久，他很快发现，蝌蚪再生肢体的结构极不正常。这个失败的试验暗示：蝌蚪再生肢体时，机体调控过程可能出现了重大失误。因此，只有知道蝾螈和小蝌蚪如何调控再生过程，我们才能正确启动再生程序，让成年动物再生出正常肢体。多次实验之后，我们发现，成纤维细胞起着非常重要的再生调控作用。
我们已经知道，仅有成纤维细胞不足以触发再生过程。在轻微创伤时，伤口的成纤维细胞会参与创伤修复，却不会”制造“新的肢体。只有来自断肢上的成纤维细胞，才能启动再生过程。这个发现表明，成纤维细胞所处位置，对于再生程序的启动至关重要。在胚胎时期，肢体的发育是循序渐进的：先形成肩部和髋部，再在此基础上发育出肢体，最后在肢体末端长出手指和脚趾。对于蝾螈来说，不论在什么位置切除肢体，它都可以恰到好处地再生缺失部分，新的肢体与原来的完全一样。
蝾螈的再生反应说明，断肢处的细胞一定”知道“它们的位置在哪里。各种细胞和分子正是在位置信息的调控下，才再生出了缺失的肢体。但是，谁在编码细胞的定位信息？答案就是基因。如果能检测出哪些基因参与了位置信息的编码过程，我们就可以弄清楚肢体再生的生理机制。
在胚胎期，很多基因都与肢体细胞的定位有关，但最关键的，当数Ｈｏｘ基因家族。绝大多数动物的肢芽细胞，都是利用Ｈｏｘ基因编码的位置信息，才发育成完整的肢体。但是，肢体一旦发育完成，其中的细胞就”忘记“了自己来自何处。相反，成年蝾螈肢体中的成纤维细胞一直保留着相关信息，肢体被切除后，它们就可以重新启用Ｈｏｘ基因编码的位置信息，指导再生过程。
再生过程中，携带着位置信息的成纤维细胞迁移到断肢处，促使原基的形成。进入原基后，细胞们便可以相互”交流“，评估肢体受损程度。虽然还无法得知细胞”交流“的内容，但我们知道，”交流“的最终结果肯定是确定再生部分的轮廓。然后，细胞利用位置信息，逐步填补缺失的肢体部分，再生出完整肢体。
肢体主要由肌肉和骨骼组成，因此我们很想知道，在再生过程中，构成肌肉和骨骼的成分从何而来，它们又是如何形成肌肉和骨骼的？在肢体再生之初，一个非常关键的过程就是细胞的去分化（ｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）。这个生物学术语通常是指，成熟细胞重新返回干细胞状态，具有分化为一种或多种组织的潜能。
在再生领域，科学家早期发现的去分化其实是另一种现象：他们利用显微镜观察蝾螈的断肢时，发现肌肉组织竟然分散开，形成大量可增殖细胞，进而产生原基。但现在，我们已经知道，可增殖细胞其实源于肌肉组织的干细胞（ｓｔｅｍｃｅｌｌ），而不是由肌肉细胞去分化形成的。尽管如此，后来的科学家试验发现，肢体再生过程中确实存在去分化现象。原基中的成纤维细胞去分化成硬骨和软骨细胞，进而形成骨骼组织；也可以再分化为成纤维细胞，给新的肢体提供内部框架。
再谈谈构成原基的另一种重要细胞———表皮细胞。在再生过程中，它同样有去分化能力。在胚胎期，外胚层中的很多基因都与肢体的发育有关（如Ｆｇｆ８和Ｗｎｔ７ａ），但当外胚层分化为成熟表皮后，这些基因就失活了。成年蝾螈的肢体被切断后，虽然一些表皮细胞迅速迁移至伤口处，但这一过程最初激活的基因，其实与肢体再生没有关系，只会合成一些促进伤口愈合的角蛋白（ｋｅｒａｔｉｎ）等。随后，伤口处表皮细胞中Ｆｇｆ８和Ｗｎｔ７ａ基因被激活。这两个基因决定了表皮细胞的去分化与否———从本质上来说，去分化过程是表皮细胞（及其他类型的细胞）的特定基因重新激活。
通过对蝾螈的研究，我们将再生过程分成以下几个阶段：最初是伤口愈合反应；接着，一些去分化程度各不相同的细胞聚集在一起，形成原基；最后，发育程序启动，新的肢体形成。基于上述结果，我们开始研究如何刺激人类四肢的再生。
揭秘那些尚未发生的现象，或许是科学研究中最大的难题，让人类四肢再生正是其中一例。虽然人类四肢再生尚无先例，但并不意味着我们完全没有再生能力。
实际上，人类的指尖本身就具有再生能力，因此再生人类四肢并不是不可实现的目标。早在２０世纪７０年代，就有科学家首次报道婴儿的指尖再生现象。此后，陆续有文章指出，青少年甚至成年人的指尖也能再生。不小心切除指尖后，让它再生似乎再简单不过：清洗伤口，再用纱布包裹就行了。但是，发生在纱布里的事，却非常复杂：受损指尖不仅要重建轮廓、指纹，恢复触觉，还要根据受损情况，适当延伸长度。不少医学杂志都报道过多例指尖修复的病例。有趣的是，将皮瓣（皮肤和皮下组织构成的组织块）缝合到指尖上，是治疗指尖受损的一种代表性方法，但这恰恰会抑制再生过程。即便是蝾螈，也会受到缝合手术的影响，因为它干扰了伤口处表皮的形成。从这些报道中，我们得到一个非常重要的信息：人类本来具有再生能力，但遗憾的是，这种能力被传统医疗手段抑制了。
研究指尖再生的机理并非易事，因为人不能作为研究对象。不过，一些科学家发现，低龄和成年小鼠和人类一样，也有趾尖再生能力。２１世纪以来，本文两位作者穆内奥卡和韩万钟详细研究了小鼠的趾尖再生情况，结果发现，小鼠趾尖被切除后，伤口处的确生成了表皮，但与蝾螈相比，表皮的生成速度要慢得多。我们还发现，小鼠再生趾尖时，在一些正在增殖的未分化细胞中，胚胎基因非常活跃———这就表明，未分化细胞是原基的组成部分。
为了弄清特定基因和生长因子在小鼠趾尖再生过程中的作用，我们培养了一种小鼠组织，作为胎鼠趾尖再生的研究模型。我们发现，如果人为地抑制骨形态发生蛋白－４（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ４，缩写为ＢＭＰ４，一种生长因子）的表达，趾尖再生过程就会被抑制。缺失Ｍｓｘｌ基因的突变小鼠也无法再生趾尖，因为这个基因对骨形态发生蛋白－４的合成至关重要。但是，如果在伤口处添加骨形态发生蛋白－４，突变小鼠就能恢复再生能力。这一结果证实了骨形态发生蛋白－４在再生过程中的重要作用。
美国罗伯特·伍德·约翰逊医学院的科利·阿巴特·舍恩（ＣｏｒｖＡｂａｔｅＳｈｅｎ）教授和同事研究证明，在胚胎发育期，Ｍｓｘｌ基因编码的蛋白可以抑制多种细胞的分化。Ｍｓｘｌ基因对细胞分化的调控作用说明，它编码的蛋白可以触发细胞的去分化，促进肢体再生。尽管在蝾螈肢体的再生过程中，Ｍｓｘ１基因并未从一开始就参与细胞去分化，但与它同属一个基因家族的Ｍｓｘ２基因，却是再生过程中最早被激活的基因之一，所起的作用与Ｍｓｘｌ很相似。
现阶段，再生人类四肢似乎是难以企及的梦想，但通过对再生机制的深入研究，我们相信这个梦想会成为现实。切除人类四肢会导致大范围创伤，同时切断各种组织，包括表皮、真皮、结缔组织、脂肪、肌肉、骨骼、神经和血管。如果一一分析这些组织，我们会发现，绝大多数组织在轻微损伤时都有再生能力。
构成四肢的组织中，真皮不具备再生能力。真皮组织由许多不同的细胞构成，其中成纤维细胞占有较大比例。当人类或其他哺乳动物受伤后，这些成纤维细胞会参与纤维化过程（ｆｉｂｒｏｓｉｓ），让大量的细胞外基质在伤口处沉积，以促进伤口愈合。由于细胞外基质无规律排列，伤口愈合后，就会留下明显的疤痕。纤维化过程不仅抑制哺乳动物的再生过程，它本身也会引发严重的医学问题。很多器官（如心脏、肝脏）受到损伤，或发生病变后，接下来的纤维化过程可能影响器官的正常功能。
对深度创伤的研究表明，在损伤修复过程中，伤口处的成纤维细胞有两个来源：真皮组织和血液循环中的成纤维细胞样干细胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ－ｌｉｋｅｓｔｅｍｃｅｌｌ）。当我们受伤后，一些免疫细胞迅速赶到伤口处，发出信号，将上述两种来源的成纤维细胞也引导至伤口处。随后，成纤维细胞开始大量增殖，分泌细胞外基质———蝾螈启动再生反应时，也会经历这个过程。但成纤维细胞的行为差异，却导致了两种截然不同的结果：哺乳动物的成纤维细胞过量分泌细胞外基质，导致基质异常交联，最终只能形成疤痕；相反，蝾螈的成纤维细胞只会分泌适量的细胞外基质，用于重建正常的交联结构，为再生新的肢体打下基础。
探寻鸟儿的祖父和祖母
早在１３０多年前，”进化论“的一些学者提出鸟类是由恐龙进化来的，可是观点未被任何人接受，人们对鸟类进化观点众说纷纭，有许多学者指出了鸟类的始祖是乌鸦，这种说法正确吗？
１８６１年秋天，在德国南部一个叫索尔霍芬的地方，内科医生卡尔·哈白林发现一处石灰石岩壁上，有一块奇特的石头，表面刻着一幅画，画中像是一只小动物，大小跟乌鸦差不多。它的头特别像蜥蝎，两颚长着锯齿一样的牙齿，细长的尾巴是由许多尾椎骨串连成的，活像爬行动物鳄的骨骼，可它又带着飞翼和羽毛的印痕。这到底是什么怪物呢？
哈白林医生和在场的人看了又看，谁也琢磨不定。最后干脆把这块石头从青色的石灰岩中凿了出来，送到了动物学家那里，也好弄个明白。
石块送到学者们的书桌上，望着这只奇特的石头动物，他们一时谁也叫不出它的名字来。
在研究过程中，一位学者从《物种起源》一书中得到启示：英国生物学家查理士·达尔文认为，动物是在适应自然环境的过程中进化来的。这位学者兴奋地告诉同事们：
”你们看，这种动物既保持着爬行动物的特征，又具备鸟类的特点，它是不是鸟类的祖先呀？“别的动物学家也赞同他的看法，最后终于得出了结论：这是一块古鸟的化石。人们把形成这块化石的古鸟取名叫”始祖鸟“，意思是”羽翼之始“。并且通过对它形态特征的分析，认定鸟类是由爬行动物进化而来的。据科学家们考证，始祖鸟生活的年代，离现在大约有１亿５０００万年了。这种古鸟具有爬行类动物向鸟类动物过渡的形态。它身上有爬行类动物的许多特点：有牙齿，尾巴是由１８个到２１个分离的尾椎骨构成的，前肢有３枚分离的掌骨，指端有爪。但它又有羽毛和翼，后足有四个脚趾。三前一后，这是鸟类的特征，所以又像鸟。动物学家们把始祖鸟的户口上在了”鸟纲“下面的”古鸟亚纲“里。始祖鸟真的是鸟类最早的祖先吗？