溶血性贫血的主要原因往往是一些遗传性的因素导致红细胞膜的缺陷、红细胞内酶的缺陷、红细胞内血红蛋白的合成障碍造成红细胞形态的改变，通过观察红细胞形态可以初步明确溶血的原因。如：球形红细胞提示遗传性球形红细胞增多症；椭圆形红细胞提示遗传性椭圆形红细胞增多症；口形红细胞提示遗传性口形红细胞增多症；镰形红细胞提示镰形细胞血红蛋白病；靶形细胞提示珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）。遗传性溶血性贫血大多在小儿期发病，早的在新生儿期即可出现症状。所以，在小儿贫血的诊断过程中必须给予足够的重视。
另外一些特殊的实验室试验也可帮助明确溶血的原因，如：葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷可导致蚕豆病、药物性溶血性贫血；抗人球蛋白试验阳性提示自身免疫性溶血性贫血；酸溶血试验阳性提示阵发性睡眠性血红蛋白尿。