道光二十一年（1841年）五月，英军占据广州城外炮台后，经常到附近村落奸淫掳掠，甚至盗掘坟墓，窃取祭物，从而激起民愤。五月二十九日，三元里附近各乡农民、丝织工人和打石工人等方面的代表在牛栏冈举行会议，决定联合起来，抗敌自卫，“每乡设大旗一面，上书乡名，大锣数面，倘有缓急，一乡鸣锣，众乡皆出”。就在这一天，一小股英军闯到三元里抢劫行凶，调戏妇女，村民奋起搏斗，菜农韦绍光等当场打死英兵八人，其余英兵狼狈逃走。事后三元里村民料定英军不会甘心，齐集村北三元古庙，决心保卫村庄，相约以庙内的三星旗做令旗，旗进人进，旗退人退。后又联络附近一百零三乡人民，共商对敌之策。这支队伍中有贫苦农民，有纺织、打石和烧炭工人，有渔民、有秘密会党成员，也有爱国土绅。
三十日清晨，5000义勇逼近英军司令部所在地四方炮台。英军司令卧乌古派布尔利少将带兵留守炮台，自己率领千余名官兵出来迎战。义勇按照事先商定的战术，且战且退。临近十二时，英军被诱至丘岭起伏的牛栏冈，手持刀矛锄耙的万余名农民从四面八方赶来，把英军团团围住，进行肉搏。下午一时，天空下起大雨，英军火药受潮，枪炮失灵，不敢恋战，便开始撤退。群众奋起追击，一部分英军又陷重围。三元里数万群众又将英军分割包围，进行肉搏战，打死英军少校毕霞。直到深夜援军到达，被围的英军才撤回四方炮台。这一仗，伤毙英军近五十名，还缴获许多战利品。第二天三元里群众再次出动，围困四方炮台，番禺（今广州市附近）、南海（今广州市附近）、佛山、增城（今广东增城县）、花县（今广东等县）等地义勇也赶来支援。英军躲在炮台里，束手无策。后派出汉奸混出重围。英国全权代表义律闻讯后，向广东官府告急，并威胁说：“再有义勇相扰，则将打破议和，大举进攻”。奕山即令广州知府余保纯等出城，“步向三元里绅民揖劝，代夷乞术。”由于余保纯的欺骗、威胁诱降，一部分土绅动摇后，又帮助余保纯诱骗群众撤离四方炮台，才使英军逃脱重围。六月七日，义律贴出告示进行恫吓。广州人民针锋相对加以批驳，并宣布“不用官用，不用国帑，自己出力，杀尽尔等猪狗，方报我各乡惨毒之害也”。三元里人民的抗英斗争，成为近代中国人民反侵略斗争的第一面旗帜。
广东、福建、台湾、浙江、江苏等地人民，都对侵略者进行了坚决的斗争。在福建，英军攻占厦门后，到附近各乡抢劫，遭到乡民抵抗。击毙英军数百名，打伤上千名。迫使英军不敢久驻厦门，退守鼓浪屿。晋江（今泉州附近）、惠安（今福建惠安县）、南安（今福建南安）、厦门（今厦门）各厅县群众纷纷“自相团练，各保乡村”。
道光二十一年（1841年）九十月间，英国军舰曾两次进犯台湾。在兵备道姚莹、总兵达洪阿的“自己乡邦”号召和支持下，成立自卫团体，民众达万多人。他们守本庄并听官调遣，配合清军两次击退英军进犯。
在浙江、定海三十六岙群众齐集神庙，订立盟誓，相约同心杀敌。发布《告白》，表示与守军“逢人即杀，见船无备遂烧。……一次不成，二次再举。水战不胜，陆战再图。明不得手，暗可施谋。或放虫下毒，或挟刀行刺，使彼防有所不及，备有不能行”，直到把侵略者连船带人一起消灭。他们协助守军作战，捉汉奸，破坏英军食物、淡水供应，不断袭击零星外出滋扰的英军。
镇海乡民伏击英军侦察队，俘获英军官兵。宁波人民的自卫武装组织——黑水党，广泛采用游击战术，在城内外埋伏，截杀小股英军。鄞县（今浙江奉北附近）、慈溪（今浙江宁波市慈溪镇）等县也组成团练乡勇数万，还击侵略军进犯。
在江苏，英军闯入长江以后，沿江农民、渔民、盐民和船夫等，到处奋起还击。崇明（今江东崇明）武装民众事先设下埋伏，派人诱敌上岛入埋伏圈，然后打击。太仓（今江苏太仓）、江阴农民以竿木、锄头袭击英军。妇女儿童加入战斗行列，用石块奋击。靖江（今江苏靖江）人民阻止英军抢劫，一童子从城上投砖石，击毙英军一人。英舰三艘再次来犯，靖江知县杨凤，率军千余人防守江堤，击伤敌舰一艘。
在广东，林则徐主持战争期间，人民纷纷参加他所招募的水勇和士绅组织的团练，支持配合清军作战。
东南沿海人民的抗英斗争，沉重打击了英国侵略者，打响了近代史上中国人民反抗外国侵略者的第一枪。
中英《南京条约》
道光十三年（1833年）十二月，英国政府派律劳卑为驻华商务监督，并以东印度公司前驻广州大班的德庇时、罗宾臣为第二三商务监督，试图通过地方当局和清政府建立正式外交关系，以达到增加口岸、扩大中英贸易的目的。临行前，英国外相巴麦尊曾给律劳卑训令，要他来华后必须开辟商埠、推销鸦片、获得海军据点，以便适当时机进行武装侵略。
次年七月，律劳卑到达澳门，随即要求清政府与他进行直接联系，为此遭到两广总督卢坤的抵制。九月，律劳卑令两只英国兵船，强行驶入珠江口，轰击虎门炮台，并煽动在广州的英商支持他的行动。在此形势下卢坤下令中止中英贸易。从而使64家英商经济利益受到威胁。
道光十六年（1836年）六月，巴麦尊将原来驻华的三个商务监督，改为一个，并任命义律担任此职，决心用武力支持在华的商务谈判。这时，在鸦片问题上，清朝政府内驰禁派与严禁派斗争激烈。广东邓廷祯坚持禁烟主张，并在广州查禁鸦片，使义律在广州的活动受阻。于是，义律要求英国政府使用武力，得到英国政府同意。道光十八年（1838年）七月，东印度舰队司令马他仑率领舰船到广州示威。
次年三月，钦差大臣林则徐到广州查禁鸦片。这时，在华的鸦片贩子以英商名义上书巴麦尊，要求英政府过问，采取重大措施，把对华贸易放在“安全和坚固的基础上”。英国国内伦敦等很多地方商会也一致主张对中国使用武力，迫使中国开放口岸、协定关税、赔偿烟价、割让岛屿等等，此为日后南京条约的雏形。
九月，巴麦尊接到义律关于中国禁烟情况的正式报告，当即表示动用武力对付中国。十月，密函通知义律，英国政府决定派海军“远征”中国，届时封锁广州、白河，占领舟山，拘捕中国船只。
道光二十年（1840年）一月，英王维多利亚在议会上发表演说，预示英国政府发动对华战争决心。二月，巴麦尊等任命懿律、义律为对华交涉的全权代表，并具体部署对华作战步骤。同时照会清政府，要求赔偿烟款、割岛屿、偿还商欠等，并声明英国远征军费，全部由中国负担。在给义律训令中详细规定，凡协定关税、领事裁判权、开放五口岸等项，一概包括在内。
三四月，英国议院通过对华侵略政策。六月，鸦片战争爆发。次年一月，中英签订了《穿鼻草约》，英国政府对此《草约》并不满意，认为勒索鸦片赔款太少，《草约》中对军费、商欠又一字未提，又要过早撤出舟山。于是解除了义律在华职务，以璞鼎查来代替，要以扩大战争来攫取远比《穿鼻草约》更多的利益。在璞鼎查启程来华前，巴麦尊给以详细的训令，规定抵华后的步骤，要求必须使中国全权代表无条件地接受英国所提出的全部要求，英国才停止军事活动。
八月，璞鼎查到达澳门，立即向广东当局递交了一份议和纲要。声明如果中国不派全权代表接受纲要上所列举的全部条款，就要北上进攻中国，并拒绝以广东地方官为谈判对手。接着，便进军北上，攻占了宁波，并声称将中国沿海区域并入英国版图。
道光二十二年（1842年）四月，道光决意妥协，派钦差大臣耆英、伊里布会和。但英国为迫使清政府接受全部条款，决定不到南京不进行谈判。于是六月进犯长江。八月，英军侵入南京下关江面，牛鉴出面乞降，璞鼎查以其“无权作主”不答应议和。随后英舰佯装进攻，伊里布、牛鉴等连夜派人到英舰，表示钦差大臣耆英即日到省，并出示道光“永定和”谕旨。次日，耆英、伊里布赶到南京。耆英给道光皇帝的奏报中说：“该夷船坚炮猛，初尚得以传闻，今既亲自上船，目睹其炮，益知非兵力所制伏。”就这样，在炮口的威逼下，接受了璞鼎查提出议和的全部条款。八月二十九日，耆英、伊里布在英国军舰“皋华丽”号上，完全按照英方提出的条件，签订了《南京条约》（又称《江南条约》）。
《南京条约》共十三款。主要内容有：
（1）中国开放广州、福州、厦门、宁波、上海等五处为通商口岸，允许英国携带家眷寄居、贸易通商。英国可以在上述口岸设领事，管理商事；
（2）中国割让香港给英国常远据守主掌，任其立法治理；
（3）中国赔偿英国鸦片烟价600万银元；
（4）英国商人在粤贸易，原归商行办理，现规定英国人在通商口岸，与何商交易均听其便，中国赔英商欠款300万银元；
（5）中国赔偿英国军费1200万银元；
（6）以上三条计赔英款2100万银元，广州赎城费在外。分期交清，按期未交足数，以每年百元加息五银元：
（7）英国商人在通商各口应纳进出口货税，均宜秉公议定细则；
（8）中国六百万银元鸦片赔款交足，英军退出南京、白河口等，并不再阻拦中国各省商贾贸易，退出镇江。但舟山、鼓浪屿两岛英军待赔款全部交清，各通商口岸开辟，方撤出；
（9）为英国效劳的奸细全然免罪，被监禁起来的要加恩释放。
《南京条约》签订后，为了议定关税税率及其他有关问题，中英又在广州继续谈判。道光二十三年（1843年）七月，中英《五口通商章程》在香港公布。十月，耆英与璞鼎查在虎门签订《五口通商附粘善后条款》，亦称《虎门条约》。
英国又从这两个条约中取得了如下特权：
（1）领事裁判权。据五口通商章程，英国人在中国犯罪时，由英国领事按照英国法律处理：
（2）据五口通商章程，英商大部分主要进口货物按时价的百分之五交税；
（3）片面的最惠国待遇。据虎门条约，中国将来给予其他国家任何权利时，英国人可一律均沾；
（4）英国可派军舰常驻中国各通商口岸；
（5）英国人可以在通商口岸租赁土地及房屋。
《海关税则》是璞鼎查委派英国怡和洋行职员罗伯聃拟定的。分为出口和进口两大类，前者包括六十一种货物；后者包括四十八种货物。绝大部分出口货和进口货的税率，都比鸦片战争前降低百分之五十左右，有的甚至降低百分之九十。这个税则的签订，使中国海关失去保护本国工农业生产的作用。
《南京条约》是中国近代史上第一个丧权辱国的不平等条约。中国从此开始一步步地步入半殖民地半封建的深渊。
太平天国起义
道光二十三年（1843年），洪秀全吸取了《劝世良言》中所宣传的创造天地万物人的“神天上帝”，是唯一真神及在上帝面前人人平等的思想，创立“拜上帝会”。最早接受洪秀全拜上帝思想的是他的同学冯云山和族弟洪仁玕。第二年，洪秀全与冯云山一起到广西贵县一带进行“拜上帝会”的宣传和组织活动。不久，洪秀全又回到广东花县家乡进行理论创作。洪秀全先后写出了《原道救世歌》、《原道醒世训》和《原道觉世训》三篇著作。《原道救世歌》宣传宇宙间唯一主宰，拯救万物的真神是上帝，“开辟真神唯上帝，无分贵贱拜宜虔”，“天父上帝人人共，何得君王私自传”。又说，普天之下皆兄弟，上帝视之皆赤子。这就否定了封建帝王至高无上的权力。《原道醒世训》中说，天下男人都是兄弟之辈，天下女子都是姊妹之群，不应存在此疆彼界之私，更不应存在你吞我并之念，同时还宣传了经济上的平等思想。《原道觉世训》中明确地把皇帝指作“阎罗妖”，把贪官污吏指作“妖卒鬼徒”，蔑视皇权，号召人民群众起来消灭“阎罗妖”。在同一时间里，冯云山在紫荆山区进行“拜上帝会”的宣传和组织工作。道光二十七年（1847年）上半年，“拜上帝会”会员已达二千多人。是年八月，洪秀全再次到广西，在紫荆山与冯云山会合，共同制定“拜上帝会”的各种宗教仪式和十款天条。并派人四处发展会员，其会员主要是贫苦农民。第二年七月，杨秀清、萧朝贵、韦昌辉、石达开和洪秀全、冯云山结成异姓兄弟，“拜上帝会”从此有了领导核心。
“拜上帝会”在其发展过程中，同封建势力的斗争逐渐公开化，会员开始捣毁甘王庙及紫荆山区的神庙社坛，与地主团练也展开了斗争。道光三十年（1850年）广西群众的反抗斗争继续增多。同年七月，洪秀全发布“团营”总动员令，各地会员纷纷变卖田产房屋，向“拜上帝会”总机关所在地金田村进发。十一月，各路会员均汇集在金田村，约二万人。在“团营”过程中制备器械，编制营伍，一同拜上帝，广大分散的农民组织成一个严密的武装团体。
道光三十年（1851年1月11日）十二月十日，“拜上帝会”会员在广西桂平县金田村正式起义，建国号“太平天国”。随即东进，占领交通要道江口镇。“天地会”罗大纲、苏三娘（女）等率众几千人也投入太平军，声势更加壮大。三月，太平军转而西进，入武宣县境。洪秀全在武宣东乡即位称大王，封杨秀清为中军主将、萧朝贵为前军主将、冯云山为后军主将、韦昌辉为右军主将、石达开为左军主将。此后半年，太平军转战武宣、象州和紫荆山区，设法打破清军的包围堵截。九月，太平军乘胜攻克永安州城（今蒙山县），这是“太平天国”起义以来占领的第一座城池。洪秀全在这里封杨秀清为东王、萧朝贵为西王、冯云山为南王、韦昌辉为北王、石达开为翼王，西王以下，俱受东王节制。又封秦日纲、胡以晃为丞相，罗大纲为总制。其余有功将士，均分别擢拔任职。洪秀全又针对农民起义队伍在战斗过程中产生的实际问题，发布许多诏令：严禁兵将私藏在战斗中缴获的各种财物。巩固圣库制度，告诫全军恪守天条天令，严守纪律，警惕敌人的诱惑；勉励将士团结一致，同心协力，“男将女将尽持刀”，“同心放胆同杀妖”，同时，清除了暗藏的奸细。《太平诏书》、《太平军目》、《太平条规》、《天父下凡诏书》等一批重大文献也先后刊刻公布。这就是著名的“永安建制”。“太平天国”的政治制度从此初具规模。次年四月，太平军从永安突围，北上攻桂林不下，进占全州（今广西金州），入湖南。在全州战斗中，南王冯云山负重伤身亡。入湖南后，太平军连克道州（今湖南道县）、江华、永明、嘉禾、蓝山（今湖南蓝山）、桂阳（今湖南桂阳）、郴州（今湖南柳州）等地。这一带的“天地会”群众争相参加太平军，多达五六万人。九月，太平军猛攻长沙不克，西王京朝贵中炮牺牲。十一月，撤围长沙，转经益阳（今湖南洛阳）、岳州（今湖南岳阳），向湖北挺进。太平军在岳州建成水营，战斗力继续加强。咸丰二年（1853年）1月，太平军攻克武昌，进城后，太平军宣布：“官兵不留，百姓勿伤”，群众积极参军，队伍猛增至50万人。随后顺江东下，水陆并进，旌旗蔽日，连克九江（今江西九江）、安庆（今安徽安庆）、芜湖（今安徽芜湖），于同年三月十九日占领江南第一重镇南京，随后以南京为都，改称天京，正式建立了一个与清朝政权相对峙的农民政权。不久，又攻下镇江和扬州。