臣下的奏折也都握在魏忠贤的手中，他看不懂，王体乾等人就念给他听，然后按他的意思定夺。偶遇他外出不在，爪牙们也要快马加鞭将奏折送至他面前请“旨”，熹宗朱由校根本就没有批阅的资格。而魏忠贤外出之时竟僭用皇上的仪仗，所过之处，文武百官都跪趴道路两边，齐声高呼“九千岁”，魏忠贤却连看他们一眼都懒得看。客氏外出时，场面也颇为壮观，仪仗之盛，甚至路过乾清宫时都不肯下轿步行。当时民间有童谣唱道：“委鬼当朝立，茄花遍地红”，“委鬼”指魏忠贤，“茄花”指客氏，可见两人气焰嚣张到了极点。
明熹宗朱由校皇帝天性懦弱，对魏忠贤的种种犯上行为视而不见，但熹宗的皇后张氏却深感不安，她总是想方设法提醒皇上。一日她事先知道皇上要到自己这儿来，就故意将一本书打开放在桌子上。熹宗朱由校来后看见了就问是什么书，皇后回答说是《赵高传》。赵高是秦二世时指鹿为马的太监，他对二世亡国负有不可推卸的责任。张皇后的用意十分明确，熹宗朱由校也有所感悟。但宫中到处都是魏忠贤的耳目，这件事马上就传到了魏忠贤的耳中，便决意报复张皇后。不久他知道张皇后怀孕了，就与客氏密谋，让客氏派出心腹宫女，借服侍皇后之际令胎儿流掉了。此后魏忠贤怕张氏再吹枕边风，就蓄意废后。他先找来一个七十多岁的老狗腿子刘志选弹劾皇后之父张国纪“怙恶不悛”，暗示皇后非亲生；接着又唆使一个死囚孙二妄称是皇后的亲爹，想借张氏来历不正好让自己的侄女取而代之。熹宗朱由校糊涂一世，但与皇后感情深笃，因此在这件事情上坚决不听魏忠贤的摆布。魏忠贤见废后不成，遂起杀心，他派数名武士身怀利刃欲行刺皇后，又被守护在皇后身边的熹宗朱由校发现。王体乾见状赶忙劝魏忠贤说：皇上虽对朝政漠不关心，但同妻子兄弟的感情却十分深厚。欲速则不达，万一逼急了皇上，恐怕对我们不利呵！”魏忠贤这才作罢，便下令杀掉了杀手灭口，保存自己势力。
熹宗朱由校的裕妃张氏也是性情直爽的刚烈女子，她一直不愿顺从魏忠贤的摆布，魏忠贤就趁皇上与皇后厮守时将她幽禁在冷宫。裕妃此时也有了身孕，魏忠贤发现就停了她的饮食。裕妃饥渴难忍，在一个大雨天用尽力气爬至屋椽下仰头接饮顺椽瓦流下的雨水，终于中毒惨死。熹宗朱由校绝后本来就是魏忠贤的阴谋。魏忠贤又让客氏找来一大堆宫女，使她们与人野合而有娠，企图等生下了男孩后冒充龙种，将来名正言顺地袭承皇位。
正当万事俱备，只欠“龙种”的时候，魏忠贤的如意算盘虽然打的劈啪作响，却有不测风云，熹宗忽然病重，眼看是等不及“龙种”了。
熹宗献花将要走完生命紧要关头，忽然有几天脑子比较清醒。他看自己绝了后，就有意将皇位传给五弟信王朱由检。
魏忠贤觉察到皇上朱由校的心意后；马上对朱由检心生疑忌，派厂卫特务天天对朱由检跟踪盯梢。朱由检自料不是魏忠贤的对手，吓得只好在家装病，甚至不敢到宫中探望哥哥的病情。
熹宗朱由校弥留之际，差人将朱由检召至卧榻之侧，传以皇位，嘱咐以善视中宫、善待忠贤，到死还不忘将魏忠贤与皇后同列！遗言一出，魏忠贤得意非凡，朱由检却不能自安，朱由检趁乱赶快离开了皇宫，怕被魏忠贤所害丧生。
天启七年(1627年)八月，二十三岁的熹宗朱由校去世。魏忠贤本来准备秘不发丧、有所图谋，无奈人多嘴杂走漏了风声，只得宣皇后懿旨告知天下，并派党羽涂文辅等人接信王入宫。
朱由检进宫之前，已做了种种准备。他广告朝野，让大家知道他入宫的消息，同时在衣袖之中藏了许多食物。朱由检进宫之后，处处小心谨慎，不敢吃一口御厨中进上的东西，而以自带食物充饥。由于信王入宫已不是秘密，魏忠贤一时不敢轻举妄动，只能将朱由检扣押宫中，再想对策。朱由检与外隔绝，夜夜孤灯独坐。一天他见一个手持长剑的内侍在自己住所前转悠，就试着将其召入，许以日后封赏。这内侍本是受命看守朱由检的，一听朱由检许愿，兴奋之中忘了职责。恰好又有一群巡夜的太监从门口经过，朱由检立刻把他们都叫进房内，问寒问暖，还派“看守”到御厨取来酒肉款待。众人十分感激，都表示愿为信王卖命，于是朱由检同宫外取得了联系。朝中多数大臣虽迫于魏忠贤的淫威奉迎，但内心深处不希望一个太监常年骑在自己的头上肆意妄为，更不希望魏忠贤有朝一日当上皇帝。他们得到朱由检送出的情报后马上行动，拥戴朱由检做了皇帝。
崇祯朱由检即位之后，魏忠贤为了试探新皇上对自己的态度，先惺惺作态，对朱由检自己老了、该退休了，要辞去厂卫之权。朱由检明白魏忠贤的用意，同时也深知魏忠贤的势力已根深蒂固，就不动声色，不仅不同意魏忠贤辞职，还象先帝一样对他恭恭敬敬，礼让有加。魏忠贤见状便放下心来，他不知颇具城府的崇祯帝朱由检上任之后第一件事就是要除掉魏忠贤。
崇祯朱由检帝忽然开始清除魏忠贤党羽，从宫内到宫外，从京城到外地，将一大批魏党分子免职遣返、逮捕查办，速度极快。崇祯的行为鼓励了一些早已对魏党心生不满的大臣，他们纷纷上疏揭露魏忠贤的罪恶行径，其中贡生钱嘉徵的奏折最具代表性，上面列举了魏忠贤十大罪状：一目无尊长，与皇上平起平坐；二诬蔑陷害皇后；三收揽兵权；四违背宦官不许干预朝政的祖训；五与藩王为敌；六亵渎孔子；七滥封党羽；八妨害边境守卫；九建立生祠、劳民伤财；十交通朝中大臣。十条罪状中，条条都要魏忠贤的老命。崇祯帝先以客氏残害后宫裕妃张氏等嫔妃为由突然抄了客氏的家，搜出了八名大腹便便的宫女。人赃俱在，客氏只得伏法。崇祯立刻下诏将客氏与她的兄弟、儿子一并捕获，客氏一家被鞭打至死，禁尸扬灰。
魏忠贤见他一生中最爱的人也即将完蛋，不得不为自己作打算。他故态重萌跑到崇祯朱由检面前再操“哭”业，表示要痛改前非。崇祯仍旧不动声色，让内官拿了钱嘉徵的折子读给魏忠贤听。奏折尚未读完，魏忠贤已是汗如雨下。他自知罪孽深重，又终于明白崇祯与熹宗终究不同，自己就是哭死也没有什么用。恍忽间他看见魏朝、王安、杨涟、周顺昌、万燥、裕妃等无数冤鬼游荡在自己身边，他们个个遍身血迹、怒容满面。他知道自己的气数就要尽了，知道自己这么多年苦心经营的一切都已破产了。他不愿意就此死去；很想离开皇宫，离开这个自己从魏忠贤变成魏忠贤、从小太监变成九千岁的巢穴。他愿意抛弃辛苦多年才谋取到的荣华富贵，不愿丢掉自己的性命。此刻魏忠贤渴望活下去，他忽然那些死在自己手中的东林领袖，魏忠贤向着崇祯长跪不起，缓声说道：“奴婢这些年来做错了许多事情，罪该万死。只求万岁爷看在先帝的颜面上赏给奴婢一条生路，奴婢愿意前往凤阳做净军，在皇家祖陵前潜心思过，了此残生。”崇祯朱由检皇帝本想将这个祸害天下长达七年之久的元凶处以极刑，但念及哥哥的临终遗言，还是答应了他的乞求。
魏忠贤唯恐夜长梦多，就连夜离开了京城。魏忠贤走时不仅带走了自己一生的积蓄——满满四十车的金银奇玩，还带走了自己豢养多年的近千名“家兵”。看着自己的大宗财产和身佩短剑。
崇祯朱由检一得知魏忠贤离京后的形迹，立刻派飞骑传旨，撤除了各地的镇守太监，以此断了魏忠贤与他们联合作乱的路子；由于请杀魏忠贤的呼声一浪高过一浪，他自己也觉得不杀此贼不足以谢天下，就下旨将魏忠贤逮回京。
魏忠贤得到京中私人消息时，他还未到凤阳。他知道情况不妙，就索性停住在阜城南关尤氏旅店，不再往前赶路了。这一夜他辗转难眠，直至四更。沉思前事，他觉得自己的一生过的好像做梦一般。他想起了客氏，想自己被抓回去，一定死的更惨。于是呆坐良久，他终于自解衣带将自己罪恶的一生作了个了断。天启七年(1627年)，五十九岁的魏忠贤结束了罪恶的一生。
魏忠贤一生害人实在太多，他虽然畏罪自杀，但难息众愤。在前后诸君子的后人及其他受害者强烈要求下，崇祯朱由检皇帝终于下旨磔尸。罪大恶极的魏忠贤仍然难逃恶惩，最终落得身死尸磔，被千刀万剐，剁成了碎块，头颅被悬挂在家乡的西城门下，举国唾骂。