从历史上看，一场阴谋政变得逞之后，接踵而来的，就是政变的策划者，总是要实行两手统治：一面大开杀戒，剪除异己；一面封官赐爵，安插亲信。实行这两手的目的都是一个，就是巩固自己刚刚篡夺的政权，企图达到长治久安。
赵高剪除的第一个目标就是蒙恬、蒙毅兄弟。他与蒙毅宿怨很深，而蒙恬又手握重兵在外，这就使赵高深为忧虑，如芒在背，必欲除之而后快。于是，他“日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之。”（《史记·蒙恬列传》）他向二世进谗说；“我听说先帝早就想择贤嗣立陛下为太子，只因蒙恬擅权，屡次谏阻。蒙毅又整天说陛下的坏话。所以先帝遗命，仍立扶苏。现在扶苏已死，陛下登基，蒙氏兄弟一定要为扶苏报仇，恐怕陛下寝席难安啊！以愚臣之见，不如杀掉蒙氏兄弟，以绝后患。”二世听了赵高的话，便拟定诏书，将蒙毅囚了起来，准备处死。二世的叔父子婴得知此事后，立即进谏说：“从前赵王杀死名将李牧，误用颜聚；燕王轻信荆轲，违背秦约；齐王屠戮先世功臣，偏信后胜，最后都落得身死国灭的下场。如今蒙氏兄弟，为我秦朝大臣谋士，有功于国家，陛下反要把他们诛死，臣以为这是万万不可以的。臣听说轻虑多疑是不可以治国的，自作聪明是难以成为明君的。如今诛戮忠臣宠信小人，一定会招致群臣的离心离德，还请陛下审慎为是。”二世根本听不进他的话，最后还是以“先主欲立太子而卿难之”（《史记·蒙恬列传》）的罪名杀死了蒙毅。接着，二世又派使者至阳周，赐书蒙恬道：“你负罪太多，你弟弟蒙毅又有大罪，所以赐死于你。”
蒙恬进行了一番表白自辩，最后吞药自杀了。消息传开后，天下舆论都为之呼冤，而赵高却为除去了这两个心中隐患暗自欣慰。
沙丘政变尽管干得很诡秘，但天下事若要人不知，除非己莫为，当时虽被隐瞒过去，事后也总不免要渐渐露出破绽。日子久了，诸公子渐有所闻，他们暗地里互相猜疑，或者交头接耳私下议论。慢慢地赵高与二世也听到一些风声，未免暗自忧虑。一天，二世把赵高召来，心事重重地对他说：“如今我虽然继承了皇位，看来大臣们并不顺服，一些地方官也都各自为政，而诸公子也必然要与我争位，如何是好？”这话正中赵高心怀，这件事也正是他的隐忧。但他却故意踌躇了一下，然后慢吞吞地说道：“这件事臣本来早就想说，但一宜没敢直说。您想，先帝的那些大臣都是天下有名的显赫贵族，功劳累世相传。而我赵高素来微贱，幸蒙陛下赏识提拔，居于上位，管理内政。所以大臣们心里怏怏不乐。他们表面上虽然顺从，心里其实是很不服气的。再说，沙丘之谋，诸公子及大臣们都在怀疑，而诸公子又都是陛下的兄长，现在让他们跪拜称臣，当然是不会甘心的。如不及早采取措施，这样下去，恐怕会发生变乱。”二世听了，深表同意，便向赵高请教对策。赵高说：“如今不是讲究文治而是决于武力之时，极需大振威力。要立威，就必须制定严酷苛刻的刑法，使那些有罪的人彼此连坐，直至株连九族。清除那些心怀不满的大臣，疏远那些兄弟骨肉。而后，再采取‘贱者贵之，贫者富之，远者近之，的办法，换上一批亲信，这样，既可除去先帝的那些旧臣，又可安置陛下所亲信的人，谁不感恩戴德，忠于陛下呢！这样，陛下就可以高枕无忧、肆意享乐了。”二世认为是好主意，便让赵高重新订立法律，凡群臣、诸公于有罪的，全部交由赵高处置。于是，赵高大开杀戒，又把屠刀挥向诸公子。
没过几天，就构成一场大狱，将公子12、公主10人，以及旧臣近侍若干，一起拘捕。在赵高的严刑拷打之下，全部问成逆谋重罪。结果，“公子12人戮死咸阳市”，10公主则在杜邮被解裂肢体，所有财物抄没入官，“相连坐者不可胜数”。
公子将间等兄弟3人，秉性忠厚，行为谨慎，对二世、赵高素无异议，也被囚于内宫，“议其罪独后”。这3兄弟自认无罪，只待不久即可获释。谁知二世遣使下令：“公子不臣，罪当死！”将间叫屈道：“我平时出入宫廷，未尝失礼；随班廓庙，未尝失节；奉命应时，未尝失辞，怎么叫做不臣！”最终三呼：“天乎！吾无罪！”结果，兄弟3人“皆流涕拔剑自杀”。
还有一个公子高，虽未曾被拘系，自知不能幸免。本想逃走，但又怕因此株连全家，祸至灭族。于是，想出了一个舍身保家的方法，上书二世，情愿殉葬父皇。二世非常高兴，马上同意了他的要求。但他又怀疑其中有诈，便把原书取示赵高。赵高看完后，笑着说：“人臣当忧死而不暇，何变之得谋！”（《史记·李斯列传》）于是，批准了他的请求，“赐钱十万以葬”。总计始皇子女一共三四十人，都被杀完；所有功臣，大概除李斯之外，也几乎被清洗干净，形成“法令诛罚日益深刻，群臣人人自危，数叛者众”的形势。与此同时，赵高又把自己的亲信安插到要害位置，如弟弟赵成被任为郎中令，掌握京师和皇帝的卫队，女婿阎乐为咸阳令。其他如御史、谒者、侍中等官，也都换成了赵高的人。朝中上下，到处都有赵高的爪牙和耳目，为日后的篡位做好了准备。
对于二世，赵高极力怂恿他肆意玩乐，从不加谏阻。譬如有一次二世对他说：“人生在世，就像乘着六匹骏马驾着车子越过堑隙那么快，现在我既然已经君临天下，那就应该‘悉耳目之的所好，穷心志之所乐’，这样‘终吾年寿’，你看可以吗？”赵高应合他说：“这正是贤明的君主所喜欢做的，愚蠢的君主所加以反对的。”这样，既博得了二世对他的好感，又使二世荒于政事，一切由他赵高去处理。在赵高的引导、教唆之下，二世不但继承了秦始皇的一切暴政，反而变本加厉，更加暴虐无道，如大修阿房宫，“赋敛愈重，戍徭不已，耗尽天下财力物力。”
赵高自知杀人太多，积怨遍于朝野上下，怕群臣揭发参劾他。为了堵塞众议，隔断二世与外朝的接触，以便于驾空二世，把他紧紧地操纵在自己手里，他又欺骗二世说：“天子所以称贵，就在于深居九重，高高在上，只让群臣听到他的声音，不让他们见到面孔。从前先皇在位的时间长，群臣无不敬畏，所以即使每天与群臣见面，他们也不敢胡作非为，妄进邪说。现在陛下还很年轻，又刚刚即位，对各种事情未必样样精通。这样，如果在朝廷中当场处理政务，万一言语有误，处置失当，就在群臣面前暴露了您的弱点，这岂不有损于陛下的圣明吗？天子称‘朕’，‘朕’就是有声无形，使人可望不可近。所以，希望陛下从今日起，不必再临朝和臣下见面，只管深居宫禁，有什么事情由我和侍中习法的人来批答处理一下就行了。这样大臣们就不敢用疑难的事情来试陛下，天下也就会称颂陛下的圣主了。”心无主见、耽于淫乐的秦二世本来就厌于机务缠身，这正是他求之不得的，从此，他很少临朝听政，整天和宦官宫妾在一起寻欢作乐，所有内外政事均由赵高处理。二世成为一个彻头彻尾的傀儡皇帝了。