吕不韦在秦国国内组织宾客为嬴政编辑帝王之书，同时也没有放弃他征讨六国的进程。
秦王政元年（前246年），吕不韦派遣秦将蒙骜与张唐讨伐赵国，攻下晋阳城。秦王政二年（前245年），秦将麃公攻卷，斩杀敌军三万余人。之后吕不韦又使用反间计，诱使赵王罢免了廉颇之位。当然，秦国攻城伐地并不是一直都那么顺利，秦国也打了几场颇为艰难之仗。
秦王政三年（前244年）……，吕不韦派遣蒙骜与王龁讨伐韩国，韩国派遣公孙婴迎战秦军。公孙婴颇有谋略，秦军久攻而不得胜，蒙骜甚是恼火，但是却又无可奈何。这时谋士献上一计，秦欲败韩，须遣千名死士入韩营，进行扰乱，待时机一到，秦军便可趁乱从外围攻打韩军！蒙骜与王龁听了，觉得此计甚好，奈何入敌营九死一生，须得一有勇有谋之将统领，纵观秦军上下，除了二位主帅，尚无人可担此重任。
王龁沉吟片刻，对蒙骜道：“这些年来，承蒙王上厚爱，令我一直统帅秦军虎狼之师，奈何接连吃了几场败仗，王上和丞相都没有责罚于我，如今也是我以死报效王上恩德的时候了！请令我率死士入韩营！”情辞恳切，蒙骜听了双眼含泪，同意了王龁的请求，当天夜里，王龁率领千余名死士悄悄潜入韩营，公孙婴万万没有料到秦军竟然以死士攻之，匆忙迎战。奈何因猝不及防而疏于部署，阵营顿时乱作一团。
蒙骜见韩营大乱，立刻率领人马杀入韩营，打得韩军溃不成军，公孙婴见势不妙，正欲重整兵马，却没料到蒙骜一刀砍下，一代名将就此身首异处。蒙骜乘胜追击，所到之处，韩人无不望风而逃，于是秦军一连攻下十三座城池。唯一可惜的就是大将王龁，在侵入韩营的时候丧了性命。吕不韦闻听前线军报，登时唏嘘不已，下令厚待王龁家眷。
对于魏国，自从信陵君归国之后，吕不韦一直没有攻打魏国，因为他知道如果秦军贸然攻魏，魏王无力抗秦，可能还会再次启用信陵君，届时秦军东进兼并六国的进程必然受阻，所以吕不韦一直在等一个机会，一个信陵君永远也不会再被启用的机会，转眼到了秦王政四年（前243年）……，信陵君在长期抑郁之后，终于溘然长逝。魏国失去了一个重臣，国人闻之无不悲戚，更令魏人没有想到的是，魏王竟然也紧随信陵君而去，如此一来，魏国迎立新君，局势发生了巨大的变化。吕不韦闻听此讯，登时大喜，立刻派遣大将蒙骜讨伐魏国。可怜新任魏王刚刚登上王位，尚未把握朝政便遇到了强秦的攻击，手忙脚乱安排魏军迎战，结果大败而回。魏王手足无措，命将士死守，暂不出战。秦军一时竟也无计可施。秦王政五年（前242年）……，吕不韦继续遣蒙骛伐魏，一连攻下魏国城池二十余座，大获全胜。到此为止，秦国的疆域已然扩充到了山东一带，与齐国接壤。
秦军对诸侯国的不断征伐也引起了六国的恐慌，但是他们现在已经没有了可以与秦军抗衡的力量，这可如何是好？诸侯君主终日惶惶，在危亡之际又想起了信陵君联合六国大败秦军之事，可是现如今信陵君已然不在，再想找出一个可以令六国军队心悦诚服的将领并非易事。但是现如今，也只有六国联合起来才能与秦国抗衡。秦王政六年（前241年），在赵国名将庞煖的推动下，赵、魏、韩、楚、燕五国终于答应联合起来组成联军共同对抗秦国，而距离秦国较远的齐国却自以为与秦关系和睦而拒绝加入联军，五国之中，赵、魏、韩、燕四国常年与秦交战，兵力受损，所以楚军兵力最强，所以五国联军推举楚公子春申君黄歇为上将，在他的率领下分兵五路向秦军渭水南部进发。
吕不韦闻听前线来报，立刻决定亲自带兵攻打联军，因为联军兵分五路，所以吕不韦也分别派出大将蒙骜、李信、王翦、桓齿奇、内史腾率领五支队伍迎敌。吕不韦又从秦军中挑选出精锐之师，亲自率领准备御敌。就在此时，大将王翦向吕不韦进言：“五国之中，赵、魏、韩三国与秦是宿敌，常年交战，所以应对秦军颇有经验，两国兵力虽不强，却不容小视，而看上去较为强大的楚军却极少与秦军交手，经验不足，若丞相集中兵力击败联军之首的楚国，那其他四国军队必然望风而逃！”吕不韦听了深以为然，于是便亲帅精锐之师，主攻楚国。
为了让楚军知难而退，吕不韦还佯装不经意地向楚军细作透露作战机密。结果统帅春申君听闻吕不韦要主力攻打楚国军队，立刻吓得魂不附体，他万万没有想到，秦军居然没有选择分头迎战而是逐个击破。楚军虽强，但是对虎狼之师的秦军来说，恐怕实在是算不上什么，春申君越想越觉得害怕，干脆率领楚军连夜撤退到五十里之外，远离秦军。吕不韦得知消息，登时拍手叫好，楚军一退，赵、魏、韩、燕定然不能支持，必然也会各自退兵。果不其然，四国听闻楚国不战而退，已知合纵计谋已然无用，乃各自领兵回国，各自为战。就这样，战国末期的最后一次合纵之战以秦国的不战而胜告结。自此之后，秦国攻城略地，更是所向披靡。面对大好形势，吕不韦踌躇满志，甚至希望能在嬴政亲政之前统一六国，届时嬴政也就可以直接统一天下，成为天下独一无二的君主了。
但是就在吕不韦忙于政事之时，秦宫里却掀起了一股不大不小的波澜。而正是这股波澜，让吕不韦的政治生涯走上了下坡路。