如果胸痛症状不是由创伤（骨折和挫伤）引起，那么需要鉴别诊断的危及生命的疾病包括心脏病发作和不稳定心绞痛、主动脉瘤、肺栓塞、气胸和其他肺部疾病。出现上述任何情况均应立即到医院治疗。
体格检查对心脏病发作的诊断几乎无任何作用（除非伴有休克）。心肌梗死的预测因素包括年龄、性别、疼痛的类型和放射方式、恶心和出汗，以及既往的心血管疾病史。
当疑有心脏病发作的急性胸痛患者呼叫时，全科医生最需要做的是通过电话进行治疗方法的遴选，并呼叫救护车。这对症状发作1小时内的病例有特殊意义，因为此时患者发生室颤的风险最高。当疑有心脏病发作时，如果没有心动过缓或低血压应给予速效硝酸酯类药物，尽快给予速效阿司匹林（咀嚼型或水溶型），为缓解胸痛和焦虑应考虑使用阿片类药物。
当胸痛发作，疼痛不是太严重但是持续疼痛时，病人会不堪困扰而就诊全科医生，这成为了诊断和治疗较困难的问题。若病人有典型的心绞痛病史，则冠心病的可能性很高，此时不需要额外的检查。心绞痛的可能性随患者年龄增长而增加（男性在30～39岁时可能性为67%，而在60～69岁为94%；女性随年龄不同也26%增长到90%）。对于无冠心病史的患者，最不支持心绞痛的信息包括疼痛受触压、呼吸、转身、旋转、弯腰的影响或有多部位的疼痛。当对稳定型心绞痛患者常规药物治疗不理想时，也应转给心脏病专科医生。
精神科疾病的惊恐发作，起病急，迅速达到高峰，通常持续10分钟或更短，可能类似（不稳定）心绞痛。要诊断惊恐发作，全科医生要寻找其他症状，例如发抖、头晕、现实解体感、感觉异常和寒战或面部潮红。
肺或胸膜疾病，可以发生胸膜性疼痛，这种疼痛可见于发热性疾病，通常为单侧，伴有或不伴胸膜摩擦音。有时需要做胸部X线检查。