辞去币制局总裁后的梁启超，虽然不满袁世凯的许多倒行逆施，但他还对袁抱有幻想，对袁的态度总是批评与合作。
1915年初，袁世凯汤山小宴上试探梁启超，梁启超义正词严，断然反对帝制，袁氏极为不快。“二十一条”的签订，令梁启超义愤填膺，拍案而起，痛斥日本的侵华罪行和袁世凯的卖国行径，引起日本当局的大为恐慌，企图对梁加以收买，为他严词拒绝。对袁世凯他也明确地表达了批评与反对；不愿再与袁合作。袁世凯曾任命他为政治顾问，梁启超坚持不就。派他考察沿江各省司法教育，他也不予理睬。
梁启超对袁世凯的反对日益明朗。1915年5月25日，袁世凯接受“二十一条”中的大部分条款，并自欺欺人地搞“元首外交成功”的欢庆活动，梁启超极其气愤，撰写《痛定罪言》，质问政府的卖国行为，指出袁世凯对目前的屈辱局面负有不可推卸的责任，对复古逆流梁也进行了无情的驳斥，指出其造成的社会危害。梁启超对袁世凯为攫取专制权力而公然摧毁资产阶级民主政治一切形式的罪行，表示了深恶痛绝。并警告袁氏政府改过自新，好自为之。
梁启超对袁世凯完全绝望了。
梁启超和袁世凯的携手合作，是想依靠袁之实力统一中国，推行立宪政治，发展资本主义。尽管他觉察到帝制复辟的端倪，但他开始并不希望袁世凯倒台。1915年4月，梁启超南下广州省亲，便转到南京，约同冯国璋联袂进京晋见袁世凯，奉劝袁不要搞帝制。袁世凯言辞恳切，信誓旦旦自己绝无此意。后来的事实完全与袁世凯的誓言相反，梁启超忍无可忍，决定公开站出来表明自己的态度。在筹安会出现后的第七天，梁启超连夜起草一篇脍炙人口、令人拍案叫绝的《异哉所谓国体问题》，反击复辟封建帝制的逆流。《异哉所谓国体问题》草稿写出之后，其内容立即被袁世凯得悉。袁先派人贿赂梁启超20万元，央求梁放弃发表该文，被梁婉言谢绝。杨度还曾想请蔡锷以师生之谊劝梁不要发表此文，为蔡锷拒绝。随后，袁世凯又派人威胁梁启超，要他回顾十多年的亡命之苦，不要自讨苦吃。梁启超笑而答曰：“余诚老于亡命之经验家也。余宁乐此，不愿苟活于此浊恶空气中也。”使袁世凯派来的走卒哑口无言，狼狈而退。接着，各种陷害恐吓的匿名信接连飞来，梁泰然处之，不为所动。
9月3日，北京英文《京报》汉文部刊载梁启超的《异哉所谓国体问题》，在社会上引起极其强烈的震动。
《异哉所谓国体问题》主要是反对和批判猖獗一时的复辟封建帝制逆流，反对和阻止袁世凯称帝，对袁世凯政权几年来以权弄法和近年公开复辟封建帝制进行无情的揭露和抨击。在文章中，梁启超极力反对变更国体，他认为国体变更一会带来革命和破坏，二会造成君主专制。针对复辟论者当时“与其共和而专制，孰若君主而立宪”的反动论调，梁启超依据自己的国体政体观进行了深刻地驳斥，揭露袁氏改行帝制就是恢复君主专制的实质，揭露复辟者所谓建立君宪政体的骗局。
《异哉所谓国体问题者》的发表，标志着梁启超公然打出反袁旗帜，也正是他对袁世凯政治上完全绝望的表现。作为资产阶级的代表人物，梁启超在相当长一段时间内是站在袁世凯一边的，他们反对二次革命，支持大借款，赞成袁世凯打击国会。但是，袁世凯过河拆桥，为了加强自己的独裁统治，对支持过他的资产阶级的意见与要求却不屑一顾，严重地损害了资产阶级的经济利益，自然引起了资产阶级的不满，在梁启超身上自然表现在与袁世凯的决裂上。
梁启超利用其社会声望，鼓励其门生党徒打消对袁世凯的畏惧情绪，“敢为天下先”，果断起兵，武装讨袁。
1915年12月，梁启超在与其学生蔡锷等密谋武装反袁后，南下上海。行前，他致袁世凯一封长信，再一次奉劝袁世凯放弃帝制，并警告袁不要逆世界潮流，以免引火烧身。
1915年12月23日，在袁世凯称帝后的11天，蔡锷等人在云南誓师反袁，护国战争开始了。