人们生活在一定的文化之中，这一文化塑造了他们体验抑郁的模式。在这一方面不同文化间的重大差异体现在负罪感问题上。造成抑郁的事件、以至抑郁本身是谁之罪？甚至在没有什么人可怪罪的时候究竟该归咎于什么？
由于负罪感涉及自尊心的丧失，因此它能够引起抑郁，而抑郁症患者可能因为抑郁而倍感愧疚。但这一效应是西方文明的独特现象。跨文化精神病理学家们注意到，抑郁症的某些症状——失眠、早醒、退缩、躲避社交、对自己追求的事业丧失兴趣——这些症状对所有的文化都是大同小异的。但是在西欧与美国，丧失性欲及负罪感是抑郁症的常见特征，而在许多非洲国家正好相反，那里的文化中奇特地缺乏负罪感的成分。
对西方人来说，负罪感是抑郁的主要因素——无论是其原因或结果。负罪感的后果往往是灾难性的。
甚至在负罪感不是造成抑郁的原因时，人们在沮丧之余，负罪感也会油然而生。
精神分析理论暗示，作为其人格结构的一部分，抑郁病患者都具有强大的超我能力。在童年时代形成的这一“超我”有两个主要成分。一个是对于好与坏的意识，通常称为良知。当人们违背良知时，当人们觉得自己逾越了自己的基本价值观念或他认为应是他人的价值观念时，产生的后果便是内疚。另一个成分是自我理想。当一个人觉得自己正是自己想成为的那种人时，他就能感到心满意足。他实际是何种人跟他觉得自己应成为何种人之间的差距越大，他的失败意识越强。超我有时会发展到如此地步，以致人们期望自己达到的标准高不可攀。
超我与良知并不相同。前者包含强烈的感情成分，后者则是对于自身价值体系的理智意识。
说它们声调不同当然并不是意味这二者绝对不能重合。确实，在一个完美的社会里它们总是重合的……超我作为行为指导的局限性在于：由于它是社会的产物，只有在社会条件保持不变的情况下它才有效，倘若这些条件发生变化，这便不知该说什么才好了。斯巴达人在国内是不使用钱币的，结果远征到那些使用钱币的国度之后，便无力抵抗金钱的诱惑了。据说古代的人们总有机会向一个斯巴达人行贿。
和离开家园的斯巴达人不同，抑郁症患者有一种感到内疚的倾向，谁知道如何诱发这种内疚，谁就很容易控制他们。他们常因假设自己在某一方面理亏而感到痛苦，他们不顾事实真象，很容易相信自己在任何场合都有过失。
内疚制造者们并不永远如此显眼地试图使丈夫、妻子、孩子、父母或同事感到他们自己大事不妙。通常这种相互作用是以温和得多的形式出现的。“瞧，你让母亲我感到多么难过！”“对于我们为你所做的一切，你难道不应更加感激一点吗？”以及诸如此类的话。在恰当的时刻，以恰当的语调，并以恰当的非语言表情加以补充，这便足以使轻度抑郁症患者屈从于内疚制造者们的意愿与控制了。这种手法有时甚为微妙。
内疚制造者们动机何在？大部分场合他们自己并未意识到自己的言行举止对他人所产生的效应，因为这一效应的动机被埋在知觉底下的深层。有些内疚制造者是虐待狂，他们从牺牲品的辗转不安中获得大量乐趣。有时让别人感到内疚是一种避免自身内疚的手段，后来起源于某些他未洞察到的问题。挑毛病责怪别人使他暂时消除自己内心的紧张与苦闷。有时这种行为的根源在于妒嫉和竞争意识：通过令他人感到无能、内疚，自己便觉得比人家高明一些。
内疚制造者除了替己辩护之外很少上精神病诊所。一般说来这种人太缺乏内省力了，只要有人可以责怪或控制，他们就能多少保住自己免遭抑郁之难。最终得抑郁症的往往是他们的牺牲品，这些人会觉得：“我从未做过正确的事。”“这都是我的错。”
负罪感即便使人罹患了抑郁症，也算不上反常现象。一般认为，能体验并识别正常的负罪感，并探索有效的方式加以对付，这是健康人格的必要属性。负罪感是一种重要的保护机制，使人免于陷入对自身、对他人都有害的行为中去。当人们否认负罪感、或无法识别它、或者不明白为什么感到内疚时，就可能陷入有损于他们自尊心的境地中去。他们可能会直到急性抑郁症发作时才意识到已经多么厉害地伤害了自己。将抑郁与负罪感联系起来，再找出消除负罪感的办法，这是病人复元的基本步骤。
“我对一切都失去了热情，”一位四十六岁的销售商说道：“在过去两年中没办成一件事。我总是迟迟疑疑不想打电话，结果损失了不少客户。周末我在家时总觉得太疲倦，跟孩子们一同消磨时光。我和妻子几乎无话可说，一张嘴总是以吵架收场。”当他在精神治疗中探索自己一系列遭遇的病根时，他透露出自己和一位客户的女秘书已保持两年多性关系了。“但这不可能使我垮得这么惨。事实上，每月和她睡一两回觉让我觉得其乐无穷。再说，这也没有什么可大惊小怪的，人人都这么干的。”
他花了几个月的时间才使自己确信，不管别人干还是不干什么事，对他来说如此沉湎的婚外性生活正在搅起他内心的负罪感。他的行为与他成长的过程格格不久。他童年时代就读于一所教会学校，直到二十岁出头他始终埋头于宗教活动。在娶妻之前，他从未跟任何女性发生过关系。
他一直遵守着早年生活中所接受的原教旨主义严格、刻板的教规，直到生活中的其他需要，特别是生意方面的需要迫使他作出妥协。他开始一点一点削弱自己根深蒂固的价值观念。他时而酗酒，有时也向雇员敲敲竹杠，并伪造过好几回开支帐。“人人都这么干的。不干就没饭吃。”他偶尔也感到内疚，但他忽视了这一良知的谴责。到他30岁时他将宗教看成“发迹的真正障碍”。在他有外遇之前，他的婚姻生活一直是风平浪静的。在这之后，夫妻生活变成了战场，这大半是他内心负罪感造成的后果。
“既然我认识到了负罪感，那我究竟该怎么办才好？”他问道。“我当然不可能再回归到20年前的思维模式中去。”他面对着两种抉择：要么他修改自己有关婚姻、忠贞的价值观念，要不然就结束那场婚外恋，设法改进家庭生活。他选择了后者。下这样的决心并非易事。他无法相信，象他那样生活在性纵容的氛围之中的人还能对自己早年的价值观念体系感到舒服。
一切能使各民族与文化直接接触的事物，从电视到喷气式飞机将价值观念方面大量流行的、相互矛盾的选择推到了人们面前。其结果，人们难以理解究竟该为什么而感到内疚。这继而又导致一种弗卡因效应——麻木个人的责任感。
这跟弗洛伊德的世界截然相反！早期精神分析家是在相对静止的价值观念中提出自己理论的。他们能在稳定的环境影响的背景之下研究人性。他们能将人的自我从由一个严峻的、厉害的超我套在它头上的枷锁中解放出来，从而“治愈”病人，而不必将他推进一个我们这样的世界。这个世界对于神经质的负罪感还是真正的负罪感不加区别，也分不清哪个是自我实现型的人，哪个是精神病人。
在这个社会里有些东西严重地削弱人的主动性，一方面混淆各种价值观，另一方面是大量的官僚主义。有时你想办成一件事非变成精神变态狂不可。不然的话，就搞得你垂头丧气，陷入泥潭。
传统意义上的精神变态狂，是指不顾他人的需要与权利，只顾追求自己目的，不惜剥削他人或利用他人的人。负罪感对这种人来说是十分陌生的。
成百万人丧失了负罪感，并随之也失去了负罪感所起的保护作用。通常只有当急性抑郁症迫使他们认识到自己一直在压制良知时，他们才可能重新获得良知。
由负罪感引起的抑郁心态不同于那些与负罪感无关的抑郁心态。负罪感程度严重的抑郁症患者对生物治疗的反应不够理想；相反，对于那些病情中负罪感不起主要作用的抑郁症患者，通过生物治疗通常能迅速康复。负罪感会加强抑郁症的顽固性，它常常驱迫病人继续重复它所产生的行为模式，直到病人愿意正视这一事实为止。
负罪感并非永远与抑郁共存。但当它出现时，它有力地决定了抑郁的性质。对许多患者来说，对付抑郁意味着使自己重新与合理的负罪感建立接触。