一、铁
（一）化学性质
铁是生物系统广泛存在的金属元素，它在固体中以游离铁或含铁化合物的形式存在，在水溶液中，以两种氧化形式Fe2+、Fe3+存在，有很强的氧化还原能力。本节中除了特别指出的铁化合物外，指的是离子铁。
（二）膳食营养素参考摄入量（DRIs）
英国对于年龄在11~18岁和19岁以上的男性的规定是铁日摄入量分别为8.7mg和6.7mg。对于年龄在11~50岁的女性的规定是日摄入量为11.4mg，对于绝经期（大于50岁）的女性是为6.7mg。对于小于11岁的人群，铁日摄入量分别是1.3mg（0~3个月）、3.3mg（4~6个月）、6.0mg（7~12个月）、5.3mg（1~3岁）、4.7mg（4~6岁）和6.7mg（7~10岁）。据估计，妊娠期间共需680mg铁，如果体内铁的储存量充足，再加上这时月经停止，胃肠道对铁吸收增加等因素，这个需要量是充足的。美国制定的成年男性和女性铁的RDA分别为8mg/d和8~18mg/d，孕妇27mg/d和乳母9~10mg/d。UL都为45mg/d。
中国营养学会制定的中国居民营养素膳食参考摄入量，成年男性和女性铁的AI分别为15和20mg/d。儿童的AI为12mg/d，男性和女性青少年的AI分别为16~20mg/d和18~25mg/d。孕早、中、晚期和哺乳期铁的AI分别为15、25、35和25mg/d。UL为50mg/d。
（三）可能摄入量的估计
1.国外膳食调查结果
英国
总摄入量：
膳食 平均：12mg/d
97.5百分位数：24mg/d
水 0.4mg/d（约0.2mg？L，饮水量2L/d）
补充剂 20mg/d（在特殊情况如妊娠期，最高可达60mg/d）
估计每日最高摄入量：24+0.4+20=44.4mg/d
2.中国膳食调查结果
膳食摄入量（均数±标准差）：（23.4±14.4）mg/d（资料来自第三次全国营养调查）
（四）毒理学研究
1.临床研究
（1）概述
① 急性和亚急性中毒：很多急性中毒是因为儿童误服了成人的铁补充剂。婴儿发生急性铁中毒的剂量大约是20mg？kg，常常伴有胃肠道反应。在铁摄入量60mg？kg以下时一般不会发生全身性损害。儿童铁的致死摄入量是200~300mg？kg。成人发生铁中毒很少见。有报道，摄入100g铁约1400mg？kg是致死性的，但如能及时抢救，也有可能存活。
服用高剂量的铁补充剂，常伴有胃肠道反应，特别是便秘，此外还有恶心、腹泻、呕吐等。这些症状发生的几率以及严重程度取决于补充剂里铁的含量和释放入胃肠道的量。
服用高剂量的铁补充剂可能产生严重的胃肠道损伤，但治疗量的铁补充剂很少引起胃肠黏膜的损伤，发生胃和食道溃疡的可能性很小。但也有研究表明，治疗量的铁补充剂可能引起组织病理学水平的损伤。所以，治疗量的铁补充剂是否会引起胃肠道的损伤至今还不明确。
② 慢性中毒和致癌性：慢性铁中毒可能在非肠道补充铁剂或者输血的情况下发生，口服过量的铁一般不会显著增加铁负荷，除非这种铁的生物利用度很高，或者同时有某种遗传缺陷，以及体内铁的需要量增加（如贫血）的情况下。“一般铁超负”用于描述成人体内铁含量超过5g的情况，“严重铁超负”用于描述成人体内铁含量超过10g的情况，而且伴有铁引起的组织和器官损伤，如肝硬化，心脏功能损害和内分泌功能损害。过去血色素沉着症用于描述大量铁负荷伴有组织损伤的情况，目前只限于描述原发的遗传性铁代谢异常。遗传性血色素沉着症是常染色体隐性改变，与一种和HLA相关的突变基因的纯合基因有关。这种疾病在高加索人中的患病率大约是1？250，而且估计携带异常基因的几率大约为0.1.疾病的特征是铁吸收过度，不受调节，导致铁沉积在主要脏器的细胞中，特别是肝脏、胰腺和心脏，引起不可逆转的组织损伤，常常在中年就出现肝硬化、肝癌、糖尿病和心衰等疾病。
继发性铁负荷过度是指非遗传因素引起的铁吸收过度，可以是由非肠道途径补充铁剂或者肠道对铁吸收增加引起的。正常情况下，非肠道补充的铁可以被网状内皮组织清除，肠道吸收的铁可以被肝细胞清除，而不会引起铁吸收过度。非肠道补充铁剂和肠道铁吸收增加同时发生时，例如遗传性贫血综合征，β-地中海贫血和铁粒幼细胞性贫血，病理改变非常明显。对这样的病例，使用铁螯合剂治疗非常必要，以避免严重的病理改变，并可延长患者生命。
许多流行病学调查已经发现，体内较高水平的铁与心血管疾病和癌症的发生率高相关。但难以确切地说明原因，因为评价体内铁水平的生化指标通常已经因慢性疾病而改变。流行病学调查血色素沉着症增加了患慢性疾病，特别是心血管疾病的危险性，但这一结果有待于进一步验证。
研究发现，孕期补铁（最高约200mg/d），除了胃肠道反应外，没有发现其他副作用。有一些报道称，孕妇一次大量摄入铁也不会增加胎儿体内的铁水平。
目前，有大量关于口服铁补充剂的研究报道。大多数研究旨在提高发展中国家铁缺乏高危人群（如学龄前的儿童，青少年，青春期的女孩，孕期及非孕期的生育年龄的女性）体内铁的水平。这些研究没有发现口服铁补充剂除引起胃肠道反应之外的其他副作用。
有研究称，摄入铁100~200mg/d或者更高的剂量会引起恶心、呕吐和上腹部疼痛。还有报道，摄入铁50~220mg/d的剂量会引起一系列胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、便秘和上腹部疼痛。但是这些副作用是可逆的，而且据称摄入螯合铁和血红素铁比摄入硫酸亚铁引起的副作用少。
还有研究表明，摄入过量的铁，会降低体内血清锌的水平。孕期补铁超过60mg/d，会引起体内血清锌水平的下降；每日补充复合维生素加上18mg铁（从13周到孕期结束）的孕妇比只补充相同剂量复合维生素的孕妇体内血清锌水平有明显下降。相反，有研究表明，从孕早期或孕中期开始到孕期结束，每日补充480mg延胡索酸亚铁（约含160mg铁）的产妇体内血清锌水平无明显下降。因为血清中锌水平不是衡量体内锌水平的精确指标，所以上述研究的意义还不明确。
有一项研究发现，镰刀性贫血基因携带者的孕妇补充硫酸亚铁（约60mg铁/d）与低出生体重儿有关。
（2）特别重要的临床研究 Blot等人（1981）给予132名孕妇铁105mg/d，维生素C500mg/d，加或者不加叶酸350mg/d，持续90d（没有安慰剂组）。1.4%的孕妇有严重的胃肠道反应（腹泻或者便秘），16%的孕妇有轻微的胃肠道反应，不同组之间没有显著差别。
Brock等人（1985年）比较了人体对于有包膜的肠溶硫酸亚铁和一般的硫酸亚铁片剂（都含铁50mg？片）的耐受性。服用一般的硫酸亚铁产生的胃肠道反应比服用有包膜的肠溶硫酸亚铁产生的胃肠道反应严重。服用一般的硫酸亚铁的组中，50%（1021人）的受试者有胃肠道反应；服用有包膜的肠溶硫酸亚铁的组中，19%（306人）的受试者有胃肠道反应。
Coplin（1991）比较了人体对螯合态的铁（二甘油铁）和硫酸亚铁（都含铁50mg？单位剂量）的耐受性。服用硫酸亚铁组（38人）中，37%有轻、中度的胃肠道反应；服用螯合态铁组中，21%有轻、中度的胃肠道反应。
Frykman等人（1994）给予100名健康志愿者血红素铁或者非血红素铁，为期1个月。将志愿者分为2组。其中一组给予2片自猪血提取的1.2mg血红素铁，加8mg非血红素铁（延胡索酸铁）；另一组给予60mg非血红素铁（延胡索酸铁）。时间分为连续的3个阶段，其中一个阶段两组都给予安慰剂。受试者通过记录和回答问卷的调查形式评价与铁有关的反应。服用非血红素铁者中出现便秘和其他副作用的人数多于服用血红素铁和安慰剂者。服用非血红素铁的，35%出现便秘，25%出现各种副作用。服用血红素铁和安慰剂的人，出现副作用的比例差别不明显。
Liguori（1993）比较了人体对琥珀酰铁蛋白和缓释的硫酸亚铁的耐受性。1095名患者每日服用2片琥珀酰铁蛋白（60mg铁？片）或者1片缓释硫酸亚铁（105mg铁？片），持续60d。两组的耐受性都很好，相对而言，琥珀酰铁蛋白的耐受性更好。服用琥珀酰铁蛋白的人中，有63人（占11.5%）出现副作用（胸痛、便秘和上腹痛），服用缓释硫酸亚铁的人中，有127人（占26.5%）出现副作用（胸痛、便秘、恶心、皮疹和上腹痛）。
Lokken和Birkelan（1979）给予19名年轻女性铁120mg/d（以延胡索酸亚铁的形式）或者安慰剂持续8周的时间。有7名参与者出现胃肠道不适，其中2名服用的是安慰剂。
2.动物实验
（1）急性中毒 据报道，硫酸亚铁和装入磷脂微胶囊的硫酸亚铁对Swiss小鼠的口服致死剂量分别是675mg？kg和1230mg？kg。螯合亚铁对SD大鼠的口服LD50是2800mg？kg（含铁约560mg？kg）。
（2）亚急性中毒和慢性中毒 有较高生物利用度的羰基铁常常用于评价膳食铁负荷过度对动物造成的影响。长期高剂量的铁补充剂引起铁在小鼠和大鼠肝脏内迅速沉积，与人类血色素沉着症相似，但是大多不会发展成细胞纤维化和钙化。除了肝脏外，其他主要的靶器官是心脏、胰腺和脾脏。
已建立了一些小鼠的遗传模型来模拟人体膳食铁过负荷，血色素沉着症基因（HFE-？-）的小鼠的表现与人类的血色素沉着症相似，并且大剂量补充铁后铁过负荷的程度更高。因此这些小鼠为以后对血色素沉着症患者铁过负荷的研究提供了很好的模型。
（3）生殖毒性 一项大鼠多代实验表明，给予母鼠铁补充剂20mg？（kg周）（在非孕期经肌肉注射），对出生幼鼠的数量和体重没有明显影响。也没有证据表明，过量的铁能通过胎盘转运到胎鼠。另一项建立铁中毒母羊模型的实验也表明，母羊体内过高的血清铁浓度，并不引起胎羊体内血清铁浓度的升高。
3.致癌性及致畸性
（1）致癌性 一些研究表明，在接种了肿瘤细胞或暴露在化学致癌物中的动物饲料中加入铁补充剂，会促进肿瘤的发生和发展。但是又发现，高剂量[1200~1500mg？（kgd）]的羰基铁不会促进肝脏肿瘤的发生和发展。似乎很少有人在动物致癌的实验中，研究没有化学致癌物时，单纯铁负荷过度的作用。在给予小鼠高脂肪膳食的实验中，同时加铁80mg？（kgd）的大鼠增加了结肠憩室细胞的有丝分裂率和标记率，而给予大鼠低水平的铁补充剂[大约5.1mg/d），持续5d]也增加了结肠憩室的有丝分裂。给予BALB？cJ小鼠羰基铁最高达4500mg？（kgd），持续12个月，和肝纤维化、肝细胞肿瘤无明显关系，但是有证据表明肝细胞核有改变。
（2）致畸性 大多数亚铁盐和正铁盐以及羰基铁在基因突变实验中出现阴性结果。但在叙利亚鼠胚胎细胞体外转化实验以及小鼠淋巴瘤检测中出现阳性结果。一项小鼠实验表明，在孕第8d和第9d经腹膜给予葡萄糖酸铁会引起胎鼠畸形，特别是露脑畸形。
（五）相互作用
铁常常与周期表中较为接近的铜、镁、锌和铬等金属发生相互作用。大鼠实验已经证实铁补充剂妨碍锌的吸收，这提醒人们注意在铁补充剂也可能影响人体对锌的吸收。但是铁对镁吸收的影响在大鼠要比在人体明显。一般来说，钙是妨碍铁吸收的，服用铁补充剂同时喝牛奶或食用富含钙的食物会出现这种情况。大剂量服用维生素C，会引起铁吸收过多。
为避免铁吸收障碍，服用四环素或喹诺酮类抗生素、ACE抑制剂、左旋多巴、甲基多巴、甲状腺激素时，应与服用铁剂时间前后至少应相隔2h。
服用减少胃酸的药物时，应增加铁摄入量。
（六）摄入安全性的总评价
对人类，急性铁中毒会引起严重的胃肠道损伤如出血性胃肠炎。血液和其他体液的丢失可能导致休克和昏迷。在一些病例中，过量的铁经过一段时间分布到身体各处，引起的症状可能逐渐缓解。系统性的铁中毒是以多系统的损害为特征的，如肝脏损害、代谢性酸中毒、凝血不良等。在成人，急性中毒不常见，致死剂量大约为100g。急性中毒常见于儿童。
膳食摄入的铁造成的铁负荷过度在正常人群中并不常见，这可能是由于随着铁摄入量的增加，机体限制了铁的进一步吸收。
遗传性血色素沉着症的患者由于铁吸收过多特别容易发生铁负荷过度。杂合子患者铁储存可能有少量地增加。杂合子患者（占人群1%）可能更易于发生心血管疾病，但需要进一步研究证明。同样，体内高铁水平可能与其他慢性疾病有关的看法也需要进一步证明。
实验表明，啮齿类动物发生与人类遗传性血色素沉着症相似的铁负荷过度时，有相应的细胞改变，但是没有纤维化；没有明显证据表明铁可以通过胎盘转运到子代动物。在另一项研究中，发生铁中毒的母绵羊体内胎羊的血清铁水平并没有升高；但也有报道称，羰基铁可能导致胎儿畸形，在小鼠孕期第8d和第9d给予葡萄糖酸铁可以导致胎鼠出现露脑畸形。
美国FNB经过全面的总结和分析后未发现高铁摄入量增加健康成人心血管疾病或癌症发病危险性的可靠证据。临床研究表明，给予60mg或更多的铁补充剂（富马酸铁）出现明显的胃肠道不良反应。根据这一研究结果，美国FNB将铁的LOAEL定为60mg。由于这一不良反应发生的频率不高且有限性，选择了较小的UF为1.5，得到成人铁的UL为45mg/d。
英国EVM的结论是现有的证据不足以制定铁的SUL。根据临床上关于含铁量低至50mg的可溶性铁盐可引起胃肠道反应的报道，并将默认UF定为3，得到铁的GL为17mg/d。
美国FNB制定的铁摄入量的安全范围。
（七）各国铁补充剂最高安全剂量的比较
美国CRN的ULS60mg（饱腹时）
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
英国EVM关于补充剂的GL 17mg
中国营养素补充剂的最高剂量 20mg
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二、铜
（一）化学性质
铜的化学符号为Cu，原子序数29，位于元素周期表中第4周期第ⅠB族。铜有两种离子价状态，一价铜和二价铜。在自然环境中铜大多以Cu2O这种氧化物的形式存在，有时也可以氯化物（CuCl2）形式存在，当环境中湿度和氧气充足的情况下CuCl2还可被氧化成氯化氢氧化铜（二价）[Cu（OH）Cl]。在水生环境中比较重要的铜化合物有氯化铜（CuCl2）、硝酸铜（CuNO3）和硫酸铜（CuSO4）。在本节中，除了特别指出的铜化合物外，指的就是离子铜。
（二）膳食营养素参考摄入量（DRIs）
英国COMA制定铜的推荐摄入量（RNI）标准为1.2mg/d（COMA，1991）。美国成年人铜的 RDA为0.9mg/d，UL为10mg/d。中国营养学会2000年制定的成年人铜的AI为2mg/d，UL为8mg/d。
（三）可能摄入量的估计
1.国外膳食调查结果
英国
总摄入量：
膳食 1.4mg/d（根据1986？87NDNS的标准取平均值）
3.0mg/d（根据1986？87NDNS的标准取第97.5位百分
位数平均值）
补充剂 最高2mg/d（OTC，2001）
饮用水 最高6mg/d（假设每天饮水2L，水中铜含量最高允
许浓度为3mg？L）
估计每日最高摄入量：3.0+2+6=11mg/d
2.中国膳食调查结果
膳食摄入量（均数±标准差）：（2.4±1.7）mg/d（资料来自第三次全国营养调查）
（四）毒理学研究
1.临床研究
（1）概述 急性铜中毒非常少见，通常发生在误食被污染的食物或饮料后。然而由于铜盐具有催吐作用以及特殊的味道，因此减少了意外或故意铜中毒发生的可能性。急性铜中毒的指征包括流涎、胸痛、恶心、呕吐和腹泻等。不同个体对铜的敏感性不同，但出现呕吐反应通常说明服用的饮料中铜含量达到25~840mg？L。经证明摄入25~75mg铜就具有催吐作用，但在空腹状态下摄入更低剂量的铜也可以产生同样症状。当硫酸铜的摄入量超过100mg时可以导致血管内溶血、急性肝功能衰竭、急性肾功能衰竭、休克、昏迷甚至死亡。
慢性铜中毒的人群研究资料非常有限。
印第安儿童肝硬变（ICC）是一种与肝脏中大量铜沉积有关的致死性疾病。尽管ICC的主要病因是由于当地人群使用铜或黄铜容器来储存和煮沸牛奶，从而使牛奶中铜含量增加，但印第安人的遗传倾向在许多病例中可能也起着重要作用。与ICC发病机制相似的是，在美国和欧洲的非印第安人群中也有散在原发性铜中毒（ICT）的发生。
Wilson′s病（肝豆状核变性）是一种以铜代谢异常为特征的常染色体隐性遗传病，通常在学龄儿童期起病。由于铜从胆汁中正常排泄以及合成血浆铜蓝蛋白功能的障碍，结果引起大量铜淤积并产生毒性，主要影响肝脏和大脑。临床表现包括肝病、神经系统紊乱和精神异常等。未经治疗的Wilson′s病成年患者或者曾患有ICC现已痊愈的儿童，他们体内铜水平的升高使肝癌发生的风险性增加。另外经研究证明，高水平的铜也可能是心脏疾病的危险因素之一。
通常在受试人群的食物中添加或以片剂形式补充铜，调查研究均显示没有发现明显的毒副作用。例如在一项研究中给予受试者补充铜10mg/d维持12周后，没有观察到血清酶活性的改变。但在其他一些研究中发现，铜水平低于正常者在补充铜以后酶活性增加。在以溶液形式补充铜的研究中有关于呕吐、腹泻和其他一些胃肠道症状发生率增加的报道。
（2）特别重要的临床研究 Pratt等人（1985）在一项治疗背痛的双盲研究中，分别给予14名成年志愿者安慰剂或者通过葡萄糖酸铜的形式每日补充10mg铜，维持12周。结果发现受试者的血清、尿液和头发中铜、锌、镁的水平均没有升高，而补充治疗对红细胞压积、SGOT、GGT、LDH、血甘油三酯和胆固醇水平也没有显著影响。研究人员认为，实验结果证实了过量铜会被排出体外以及非Wilson′s病患者能够保持铜内稳态这一观点。在安慰剂组和铜补充组中都有受试者出现恶心、烧灼感和腹泻等不良反应，但人数太少不能进行可靠的比较。
Turnland等人（1989）的研究中，11名青年男性志愿者被局限在药物代谢研究病房生活 90d，分别给予一系列适量（1.68mg/d）、低剂量（0.785mg/d）和高剂量（7.53mg/d）铜膳食并各自持续24、42和24d不等。高铜膳食组中铜同位素65Cu（以65CuO形式）的稳定吸收率（12%）低于适量铜膳食组的吸收率（36.3%），当然也低于低铜膳食组（补充治疗的最初35d达到55.6%，以后随时间呈线性下降）。因此在研究的最后6d，高铜膳食组受试者呈现负铜平衡说明该组最早出现内源性的铜排泄。研究人员认为当铜摄入量较高时，吸收率的下降并不足以避免过量的铜吸收，但过量的部分随后可通过增加内源性丢失而被清除。由于该实验主要用于调查人体铜平衡状况，因此没有提及铜补充后的不良反应，也没有考虑铜中毒的指标。
Olivares等人（1998）将居住在圣地亚哥的健康婴儿随机分成两组，从3~12个月龄起分别给予含铜（以硫酸铜形式）100mg/d的实验组的死亡率达100%。但所提供的实验细节有限。
Arrington和Davies（1953）给予刚断奶或成熟期的兔子（每组为2~5只）含六价钼（钼酸钠）的饲料，饲料中钼含量分别为140、500、1000、2000和4000mg？kg[估计为4、15、30、60和120mg？（kg d）]，为期12周（较高剂量组中平均存活为3~54d），已观察到在最高剂量组中死亡率为100%，60mg？（kg·d）剂量组的死亡率为80%。在30mg？（kg d）及更高剂量的动物中可出现贫血、食欲减退、体重下降、秃头、皮肤病和骨骼系统的病变，其他的实验细节有限。在数个星期治疗中，血红蛋白浓度的下降可能>；50%，尚不确定是否有特定作用或有相关的因子例如血液稀释剂。没有提供500mg？kg（4和15mg？kg）组的数据，所以尚不确定在这一剂量水平，血红蛋白是否也会明显降低。
Schroeder和Mitchener（1971）在对多代小鼠的长期研究中，将钼酸钠（六价钼）加入到饮用水[0.0025mg？（kg·d）]和饲料[0.07mg？（kg·d）]中。在第一代和第二代中，分别有15？238和7？242夭折，而对照组中分别有0？209和6？248夭折。在第三代中可观察到早产儿死亡、母亲死亡、繁殖失败、发育不全、产生单一性别或死崽数增加。
3.致癌性与致畸性
还未证实钼有致癌性。体外实验没有发现钼化合物具有遗传毒性。虽然体内实验有少数关于遗传毒性的证据，但其可靠性值得怀疑。
（五）相互作用
一般认为，钼在生物体内与铜和硫酸盐相互作用，但具体机制还未阐明。膳食中的铜和硫酸盐可影响钼的吸收及其在体内的贮存。
（六）摄入安全性的总评价
很少有关于经口摄入钼而发生中毒的资料，但是一些已有的资料提示随着高钼的摄入（1~15mg/d），人群中痛风样综合征（关节痛和血清尿酸浓度升高）的发病率也升高。钼的形式尚不明确。
从有限的动物研究中得到的数据，提示摄入剂量高达500mg/d的三价钼可以不产生任何副作用，尽管不能从中得到任何可靠的结论。动物研究发现，给予六价钼的实验中可观察到中毒表现。
美国FNB对Kovalsky等人的资料进行了验证，发现其方法学存在较大缺陷，不能用于制定UL。因此，美国FNB没有采用质量不高的人群资料，而是用动物资料作为制定UL的依据。高摄入量的钼对大、小鼠的生殖和胎儿发育产生不良作用，这一作用被认为是最敏感的指标，因而作为制定UL的依据。具体而言，美国FNB针对雌鼠的生殖毒性制定的 NOAEL为0.9mg？（kg·d），LOAEL为1.6mg？（kg·d）。美国FNB采用上述NOAEL，选择的UF为30（其中10用于校正种属间差异，3用于校正种属内差异），再根据成人体重为68.5kg，得到所有来源的钼的UL为2000μg/d。美国FNB估计美国男性钼的膳食摄入量为109μg。
欧盟SCF的结论是一些人群资料提示钼的摄入量在1~15mg/d的人群出现痛风样症状的可能性增加，但大多数人群资料和相关的动物资料没有确定的结论，不能作为制定SUL的依据。尽管存在很大的不确定性，但有些资料表明在较低水平就能产生不良作用，英国EVM制定了总摄入量的GL，相当于英国膳食中的摄入量（230μg/d）。英国EVM没有对钼补充剂的摄入量提供指导。
EPA根据Kovalsky等人（1961）的人群流行病学资料提出的LOAEL为140μg/d，将 UF定为30（其中10用于LOAEL向NOAEL的推导，3用于人群中个体间的差异），最终得到的RfD值为5μg？（kg d），按体重70kg计算，为350μg/d。
美国FNB制定的钼摄入量的安全范围。
（七）各国钼补充剂最高安全剂量的比较
美国CRN的ULS350μg
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
中国营养素补充剂的最高剂量 尚未制定
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八、硒
（一）化学性质
硒是元素周期表Ⅵ族中的一种非金属元素，它有四种氧化形式（-2，+1，+2和+6），硒在本节中除了特别说明以外，指的都是离子硒。
（二）膳食营养素参考摄入量（DRIs）
英国COMA制定硒的成年男性和女性推荐摄入量分别为0.075mg/d和0.060mg/d，孕妇为0.075mg/d。WHO设立的安全下限为0.040mg/d。美国制定成年人硒的RDA为0.055mg/d，孕妇为0.060mg/d，乳母为0.070mg/d，UL为0.4mg/d。中国营养学会提出的成年人和孕妇硒的RNI均为0.05mg/d，乳母为0.065mg/d，UL为0.4mg/d。
（三）可能摄入量的估计
1.国外膳食调查结果
英国
总暴露？摄入：
膳食 平均：0.039mg/d
97.5百分位数：0.1mg/d（来自于1994TDS）
补充剂 最高为0.3mg/d
估计每日最高摄入量：0.1+0.3=0.4mg/d
2.中国膳食调查结果
膳食摄入量（均数±标准差）：（0.042±0.032）mg/d（资料来自第三次全国营养调查）
（四）毒理学研究
含硒化合物的毒性取决于其性质，尤其是溶解度。因此不溶性的二硫化硒比可溶性的亚硒酸盐、硒酸盐、硒蛋氨酸的毒性要低得多。硒具有蓄积效应。
1.临床研究
（1）概述 急性硒中毒的典型症状是唾液分泌过多、呕吐以及由于呼气中含有挥发性的甲基化代谢物所引起的大蒜味。同时还伴有胃肠道症状（严重的呕吐和腹泻）、脱发、神经系统紊乱（不安、痉挛、心动过速）以及疲劳。
慢性硒中毒的症状包括头发和指甲的变化、皮肤损伤、神经系统的症状（肢端麻痹、疼痛、反射亢进，接着就会出现麻木、惊厥和瘫痪等）。在中国一些富硒地区进行的研究显示人体摄入超过0.91mg/d（对于60kg重的成年人相当于0.015mg？kg）会出现硒中毒的症状。
给志愿者补充0.2mg/d的硒，持续10年，没有出现硒中毒的症状（Clark等人，1992）。其他持续时间较短的补充试验显示剂量达到0.388mg/d没有出现明显的毒副作用。但在这些试验中有时没有严格检测硒中毒的症状和指标。
（2）特别重要的临床研究
① 富硒地区的研究：Yang等人（1983）在中国的高硒摄入地区（包括有？无硒中毒的地区）、适宜摄入量地区及低摄入量地区调查了硒的实际摄入量，在高硒摄入但没有硒中毒的地区人均硒摄入量为0.75mg/d（变化范围为0.24~1.51mg/d）；在有慢性硒中毒的地区人均硒摄入量为3.2~6.99mg/d。根据饮食习惯资料和典型谷物、蔬菜中硒含量的测定来估计硒的摄入量。
Yang等人（1989a）调查了高硒地区（有硒中毒）、适宜摄入量地区及低硒摄入量地区居民的个人实际硒摄入量，分析了硒的摄入量与组织中硒浓度的相关性。对于正常硒生理剂量的摄入，血硒浓度是最能反映摄入量变化的指标；对于较高剂量硒的摄入，头发、指甲和手指是更为敏感的指标。试验中硒的摄入量是通过3d膳食调查得到的。
Yang等人（1989b）在硒的高摄入地区、中等摄入地区以及低摄入地区检测了硒的个体摄入水平，然后研究了硒摄入水平和一些生化指标的相关性。指甲形态学改变作为硒中毒的主要标准，这种改变只在成年人中发生。结果发现短期硒摄入差异引起的血硒水平变化与临床体征没有相关性，但5个硒中毒患者的血硒浓度高达1.054~1.854mg？L，其膳食中硒的摄入剂量为0.91mg/d，研究者认为这是硒产生毒性的临界剂量。在硒摄入剂量超过0.85mg/d时凝血酶原时间从12.2s显著增加到13.4~13.5s，目前还不清楚这是否超出人群的正常值范围。硒还会引起白细胞计数增加，高硒摄入地区比低硒摄入地区人群的全血还原型谷胱苷肽浓度要低。在高硒摄入地区没有观察到明显的肝毒性，但研究者认为这可能是由于高硒摄入地区人群已经适应了较高的硒摄入水平，也没有特异的神经症状出现。研究者建议的最高安全剂量为0.4mg/d（安全系数为2）。
Longnecker等人（1991）在美国一个可能是高硒摄入的农场内选择了172名受试者，试验持续了2年多。受试者接受了体格检查，填写了健康状况调查问卷并且提供了组织标本，问卷调查了神经系统的症状以及指甲、手指的变化，另外还进行了一些生化检测。大约一半的受试者硒的摄入量>；0.2mg/d（摄入量在0.068~0.724mg/d之间，平均摄入量为0.239mg/d）。在调查中没有观察到硒的毒性作用，硒的摄入量增高，血清丙氨酸转氨酶浓度也随之增高，但即使是在硒摄入量最高时，这种差异在临床上也没有显著性意义，在研究中也没有观察到凝血酶原时间的明显延长。
Yang和Zhou（1994）在对1989年研究中5名硒中毒患者的随访研究中发现，通过调整膳食使血硒的浓度平均从1.346mg？L降至0.968mg？L，随着血硒浓度的降低，一些硒中毒的临床症状也随之消失，0.8mg/d这一安全摄入量可使硒中毒患者的症状减轻。研究者建议的NOAEL的平均值为0.8mg/d，95%可信区间的下限为0.6mg/d，这个剂量被认为是个体摄入硒的最大安全剂量。根据以上数据，研究者证实了这之前建议的最高安全剂量（0.4mg/d）。
Yang等人的试验报道比较令人困惑，因为在1989b的研究发现血硒和膳食硒没有相关性，但他们在回归方程中使用了硒中毒病人的血硒水平对其膳食硒摄入进行了估计，这可能是根据他们在另外一个研究（1989a）中使用平均血硒水平和平均膳食硒摄入水平得到的回归方程。一般来说，在膳食组成变化不太大的地方，血硒是显示膳食硒摄入水平高低的一个可靠的指标。
② 非富硒地区的研究：Clark等人（1996）一个随机双盲，安慰剂对照的试验中，选择了1312名有基细胞或鳞状细胞癌病史的患者作为研究对象，给予他们0.2mg/d的硒补充剂或者安慰剂，试验持续最长达到10.3年，平均持续时间4.5年。试验的目的是为了验证硒是否对皮肤癌有保护作用。每6个月对受试者进行硒中毒症状的检查，包括指甲的病理改变、脆发症和蒜味口臭。没有检测这些患者的膳食硒摄入水平，但补充组和安慰剂组患者血硒的水平相当。在试验过程中没有观察到硒中毒的皮肤病变，在补充组和安慰剂组患者中分别有14人和21人由于胃肠道的副作用而退出试验，出现胃肠道副作用的患者血硒浓度和其他患者的血硒水平没有显著差异。
2.动物实验
硒的经口急性毒性为中等到高，急性毒性导致神经系统、肝脏和肺的症状，慢性暴露导致动物生长缓慢。高剂量的硒导致了一些生殖指标的异常，例如雌性动物的发情周期和雄性动物的精子浓度及质量异常。传代试验显示硒导致了后代存活率下降和体重减轻。一些研究显示断奶前的动物对硒的毒性较为敏感。
3.致癌性与致畸性
硫化硒对大鼠和小鼠有致癌毒性，硒的其他化合物没有致癌毒性。
硒对鸟、鱼、绵羊、仓鼠等动物有致畸作用，但对短尾猿没有致畸作用。Yang等人（1989b）的研究没有发现出生缺陷的证据，但高硒地区母鸡产下的鸡蛋孵出的小鸡中有发生畸形的报道。硒在体外突变试验中的结果不太一致，但在大多体内突变试验中为阴性。据报道硒化钠仅在达到致死剂量时可引起仓鼠骨髓染色体畸变率上升。
（五）相互作用
因为硒是四碘甲腺原氨酸5′-脱碘酶（与碘的代谢有关）的重要成分，所以硒和碘之间有复杂的关系。硒缺乏会加重碘缺乏引起的甲状腺功能减退，但单独补充硒会加速碘的流失而造成碘缺乏。
服用降低胃酸的药物（如H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂）时，应增加硒的摄入。
（六）摄入安全性的总评价
硒对人和动物都有许多毒性作用，对人的慢性毒性首先表现在头发和指甲的病变，接着会出现神经系统的副作用。也有报道硒导致了生化指标的改变。现有的资料显示摄入剂量超过0.85mg/d时会导致硒中毒症状的出现[对于体重60kg的成年人相当于0.014mg？（kg d）]。
对人体最大补充剂量达到0.3mg/d时短期内不会出现明显的副作用，但有时没有检查出特异的副作用症状。在Clark的研究中考虑到了硒中毒的症状，结果发现补充剂量达到0.2mg/d时长达10年没有出现硒中毒的症状。
除了有生长缓慢的症状外，硒对动物的副作用与人相似。
二硫化硒有致癌性而其他硒化合物都没有。硒化合物在体内试验中没有致突变性。有报道硒对几种动物的生殖系统产生了副作用，但在Tarantal对灵长类动物的试验中没有发现硒对生殖系统的损害。在现有的人群流行病学研究中没有把生殖毒性作为一个具体的研究指标。
美国FNB验证了Yang和Zhou（1994）提出的硒摄入量，证实硒的NOAEL为800μg/d。选择UF为2，因此推导得到所有来源的硒的UL为400μg/d。除了总摄入量的UL为400μg/d外，美国FNB没有发表有关硒补充剂的安全性水平的其他看法。
欧盟SCF根据Yang等人（1989）的数据，将NOAEL定为850μg/d，UL定为3，推导得到UL为300μg。Clark等人（1996）进行的临床实验发现膳食摄入量为100μg再加上补充剂200μg没有产生不良作用，这一研究结果为欧盟SCF提出的UL为300μg提供了支持。
英国EVM没有制定硒的NOAEL，但认为Yang等人（1989）在中国进行的一项研究支持将硒的LOAEL定为910μg/d。英国EVM将UF定为2，得到总硒的SUL为450μg，硒补充剂的SUL为350μg/d。
EPA制定硒的NOAEL为0.015mg？（kg·d）。我国人群中的平均硒的LOAEL为910μg，95%可信区间的下限值为600μg/d。EPA选择的UF为3，计算得到硒的RfD为350μg（按成人体重70kg计）。
美国FNB制定的硒摄入量的安全范围。
（七）各国硒补充剂最高安全剂量的比较
美国CRN的ULS200μg
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
英国EVM关于补充剂的GL 350μg
中国营养素补充剂的最高剂量 100μg
参考文献
ClarkLC，CombsGFJr，TurnbullBW，SlateEH，ChalkerDK，ChowJ，Davis LS，GloverRA，Graham GF，GrossEG，KrongradA，LesherJLJr，ParkHK，SandersBBJr，SmithCL，TaylorJR。（1996）Effectsofseleniumsupplementa-tionforcancerpreventioninpatientswithcarcinomaoftheskin。Journalofthe AmericanMedicalAssociation，276：1957~1963
COMA（1991）。DietaryReferenceValuesforFoodEnergyandNutrientsforthe UnitedKingdom。ReportofthePanelonDietaryReferenceValues，Committee on MedicalAspectsofFoodandNutritionPolicy。HMSO，London
LongneckerMP，TaylorPR，LevanderOA，HoweSM，VeillonC，McAdam PA，PattersonKY，HoldenJM，StampferMJ，MorrisJS，WillettWC。（1991）Sele-niumindiet，bloodandtoenailsinrelationtohumanhealthinaseleniferousarea。 AmericanJournalofClinical。Nutrition，53：1288~1294
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九、氟
氟被认为是一种必需的元素，但很难通过实验来证实。尽管氟补充剂仅作为处方药，但是由于它在某些地区被用于强化特定的食品来促进牙齿的健康，因此英国EVM也将其列入研究范围。氟的两个主要来源（饮水和牙齿健康相关产品，后者主要是处方药或化妆品）既不是食品也不是营养素补充剂。英国EVM认为，食品强化是一种公共卫生措施，而氟是针对特定群体的，所以把氟认定为食品强化剂是不妥当的。决定食品强化剂的最大剂量既要考虑当地暴露水平，还要考虑风险和利益，这些也都不在英国EVM的研究范围之内。氟过量可引起氟骨症。
在英国EVM网站可以看到一些信息，但是并不代表EVM已经认可了这些信息的可靠性。
美国犆犚犖制定的氟补充剂安全剂量：
UL（并不是ULS）6mg
各国氟安全剂量的比较：
美国FNB的UL 10mg
欧盟SCF的UL 尚未评估（截至2004年5月）
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
英国EVM的SUL 未评估