2002年8月,全国第五届中西医结合治疗风湿病研讨会在银川召开。
银川,是宁夏回族自治区首府,它有着丰厚的历史积淀。早在3万年以前旧石器时代,银川就是发现最早的居民点。于汉代建起的北典农城,为银川建城之始,后改称兴庆府为其首府。元、明、清三代都沿用明制为宁夏府治。民国时期成立宁夏省,银川系省会,时称宁夏省城。现为甘肃省银川专署所在地。1958年,宁夏回族自治区成立,银川市为自治区首府,是自治区政治、经济、文化中心。
银川是全国历史文化名城之一,其雄浑的贺兰山与黄河一起造就了银川平原,在这块土地上孕育了生生不息的文明。历史的年轮、多元的文化在这里积淀,中原文化、边塞文化、河套文化、丝路文化、西夏文化、伊斯兰文化等多种文化激荡交融,浓郁的回乡风情,雄浑的大漠风光,秀丽的塞上水色,古老的黄河文明,神秘的西夏文化,构成了“雄浑贺兰、多彩银川”的城市形象,形成了“塞上湖城、西夏古都、回族之乡”的鲜明特色。
我应邀前去赴会。
来到银川,我感到,这是自己成功人生一次经历,禁不住默默地对银川说:能够踏上你这地灵之所,就是我的成功!此次会议由张凤山教授主持,带去的那篇《寒湿痹丸的临床研究》的学术论文在大会上宣读。
银川市过去的西夏所在地,西夏城旧称“横城堡”,是明清河东八景之一“横城古渡”的旧址,位于黄河东岸的灵武市,是明清河东八景之一“横城古渡”的旧址,距今有500多年的历史,据史书记载,康熙亲征葛尔丹就在此渡河。
游西夏皇城、赏西夏乐舞、品西夏美宴、观黄河落日……穿过城门便进入了800年前的“西夏皇城”,厚厚的城墙完全隔绝了尘世的喧嚣,高高的角楼使人心中一下子产生了莫名的敬畏。尤其是当夕阳撒在由厚厚砖土构筑的城墙上时,只要稍微闭上眼睛,就仿佛时空倒置,李元昊、唐卡、西藏佛经、佛画,这些神秘符号便迅速闪过脑海。
西夏王陵,是西夏历代帝王的陵寝,位于西夏区贺兰山东麓,随地势布列着西夏国的一座座帝王陵、和王侯勋臣、贵戚的陪葬墓,连同佛寺遗址和那些西夏砖瓦窑,构成了一个完整的建筑群体。是我国现存规模最大,地面遗迹保存最完整的帝王陵园之一。西夏王陵建筑风格独特,面积大而陵墓集中。风景区据说达50多平方公里,其中的王陵高大雄伟,被称为“中国的金字塔”。
西夏博物馆是我国第一座以西夏皇家陵园为背景、真实形象地展示西夏王国兴衰历史的博物馆。
当我登上大会主席台宣读我的论文时,心里又在想:啊!银川。今天我要在这里,向来自全国的风湿类疾病研究者、专家教授和学者们,公布我潜心研究二十余载的临床成果了!
这篇论文是我潜心研究二十余年的医学成果,也是我对医治风湿类疾病临床经验的总结。
那次,我去了银川这个获得国际金熊奖电影《红高粱》诞生地的西部影视城和沙湖,但没去游览贺兰山,颇感遗憾。
贺兰山脉位于宁夏回族自治区与内蒙古自治区交界处,山势雄伟,若群马奔腾。蒙古语称骏马为“贺兰”,故名贺兰山。
贺兰山是银川的标志之一,亿万年沧海桑田的变迁,造就了贺兰山巍峨、苍劲、粗犷的外貌,这座南北绵亘二百余公里的山脉,诠释着千百年来这片土地上波澜壮阔、大气磅礴的发展进程。
贺兰山千仞峭壁巍然屹立,彰显包含万物、博大虚怀的气象,滔滔黄河接纳百川、汇聚千流,滋养着这里的银川人,也使这座城市保持着生机与活力。
雄浑的贺兰山在宏大壮阔的外在气象之下,展示着厚重和坚实……
银川市境内贺兰山东麓,分布着极为丰富的岩画遗存。自二十世纪八十年代贺兰山岩画被大量发现并公布于世后,在国内外引起强烈反响。1991年和2000年,联合国教科文组织所属的国际岩画委员会在亚洲召开的两次年会,都选择在银川举行。1996年,贺兰山岩画被国务院公布为全国重点文物保护单位,1997年,国际岩画委员会将贺兰山岩画列入非正式世界遗产名录。
贺兰山也曾是历代兵家英雄刀光剑影、鼓角争鸣之地,它养育了一代代戍边卫国的英雄,宋代名将岳飞曾在此地率兵抗辽,在他的《满江红》一词中留下了“驾长车踏破贺兰山阙,壮志饥餐胡虏肉,笑谈渴饮匈奴血”的词句。
沙湖,是宁夏代表性景点,沙湖旅游区在距银川市西,有“塞上江南”的美誉。沙湖拥有宽阔的水域、沙丘、芦苇、荷池,这里栖居着白鹤、黑鹤、天鹅等十数种珍鸟奇禽。登上观鸟塔只见群鸟嬉戏,水边苇杆间和芦丛底部更有鸟巢无数,每年春季,五颜六色鸟蛋散布其间,堪称奇观。
湖水如海,柔沙似绸,天水一色,苇丛若画的沙湖,犹如一颗璀璨的明珠,镶嵌在美丽富饶的宁夏平原上……
提起沙湖,人们感叹最多的是它沙水相依的奇观,沙与水原本该是势不相容的,但在这里,一切都浑然天成。沙围着水,水环着沙,它们如此平和的依偎在一起,仿佛是相守走过千百年的恋人,没有波澜壮阔的激情,一切只在默默无言的守护中。然而,如果只是这样的风情,沙湖大概也不会使众多游者流连忘返,沙水相依终究只是它沉寂的外在,却缺少了一份生气。而正是沙湖种类繁多的飞鸟和游鱼为这里带来了生命的灵性。
据说到了秋季,伴着落日的余晖和摇曳的苇花,成群的鸟儿从水面掠过,颇有“落霞与孤鹜齐飞,秋水共长天一色”的诗意。百万只鸟儿在这里流连,成为沙湖景色一绝。那飘忽的动感让人几乎产生了一种错觉,以为自己也会变成一只鸟,融入这群精灵的飞舞中。这个时候坐在可容纳数百人的观景台上,鹳鸣鹤舞,天鹅翔集,百鸟争鸣,声闻数里。众鸟飞时,声如轻雷,盘旋回折,遮天蔽日。群鸟落处,形似云布。真是人随鸟转,鸟为人鸣了。
啊!银川。我又一次参加全国性专科疾病防治学术研讨会,却是第一次来一睹你壮阔、美丽的容颜,你的壮美是集千秋百代之大成,我的成果却是二十余载医学实践和人生履历的总结。带着成功的人生来解读您,才会别有一番滋味:它会从中汲取一种自强不息的精神!
2007年8月,我作为中国中西医结合防治风湿病联盟副主席,再次去宁夏银川参加了“风湿病中西医结合诊治研究进展学习班”,班上,我以教授身份讲了两课。第一课题为《硬皮病》,内容如下:
硬皮病(Selerodenna)是发病率仅次于红斑狼疮的一种结缔组织疾病。分局限性和系统性两种类型,前者主要表现为局限性皮肤硬化,后者除皮损外,并可累及内脏器官。发病年龄以20~50岁最多见,但年龄小者仅10个月,大至86岁。女性发病率约为男性的3~8倍。
依本病临床上以皮肤损害,骨、关节、肌肉受累的疼痛、强直、变形较多见,可归属中医学“皮痹”、“肌痹”、“痹证”的范畴,系统性硬皮病累及内脏,以其主要临床症状及相应受损严重之脏腑可分别属于“心痹”、“肾痹”、“肺痹”等。
一、病因病理
(-)西医的病因病理
1.病因 本病的病因尚未明了,其发病可能与下列因素有关。
(I)血管异常 患者多有雷诺现象,不仅发生在指、趾末端,也可发生于内脏器官;在皮肤硬化症状发生前已有血管改变;基本病理变化为小动脉增生性血管炎,且范围广泛,除皮肤外,肺、肾、脑、消化道、心肌和骨骼肌等均可有明显的血管改变,故有人认为硬皮病是血管内皮细胞反复损害的结果。
(2)免疫异常 患者体内可测出多种自身抗体,B细胞数增多、体液免疫明显增强,循环免疫复合物测定系统型硬皮病的阳性率高达70%以上,另多有高免疫球蛋白血症,部分患者对自身白细胞皮试呈迟发性变态反应,其淋巴细胞能破坏人胚胎组织培养中的成纤维细胞,本病与系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎、结节性多动脉炎及类风湿性关节炎等结缔组织疾病常同时或先后并存,而这些结缔组织疾病目前被认为是自身免疫性疾病。
(3)结缔组织代谢异常 患者有广泛的结缔组织病变,其单位面积皮肤中的胶原含量明显增多,成纤维细胞培养显示,其胶原合成的活性明显增高,甚至培养至第15代后胶原合成的能力仍高于正常,活动期病变皮肤内存在较多的可溶性胶原和不稳定分子间侧链,说明有胶原代谢紊乱,因此本病可能与胶原合成增强,成纤维细胞的控制结构异常有关。
此外,由于部分患者有明显的家族史或发病前常有急性感染,故也有认为本病病因与遗传及感染有关。
2.病理变化 早期(炎症期)损害中,胶原纤维束肿胀和均一化。胶原纤维间和血管周围有以淋巴细胞为主的浸润、血管壁水肿、弹力纤维破碎。晚期(硬化期)真皮明显增厚、胶原纤维索月巴厚硬化、排列紧密、成纤维细胞减少,除血管周围外,炎性浸润几乎全部消失。真皮内小血管壁增厚和硬化、管腔缩小,甚至阻塞。皮脂腺萎缩、汗腺减少。脂肪层变薄,皮下组织内大小血管壁均显著增厚,管腔狭窄。系统型中,表皮萎缩,上皮脚消失,真皮深层和皮下组织中可见广泛钙质沉积、其平滑肌包括食道肌组织的肌纤维束呈均一性、硬化和萎缩。肌纤维束间结缔组织增生、小血管壁增厚、管腔缩小或闭塞。心肌和肠壁肌可发生广泛性萎缩和纤维变性,心肌内中小血管呈广泛硬化。心内膜、心包、食道和肠粘膜均可发生病理改变,早期为胶原的纤维蛋白样变性伴炎性浸润;陈旧性损害的胶原呈均一性和硬化。肺部显示广泛性间质和肺泡纤维化,并有囊性改变、肺内小动脉壁增厚。电镜下肺泡和微血管的基底膜增厚。肾脏显示肾小叶间动脉内膜增生、肾小球进入动脉和血管丛纤维素样坏死,肾小管变性(萎缩或扩张)以及肾皮质硬化。
(二)中医的病因病机
中医认为硬皮病(“皮痹”)的病因,多由气血不合、卫外不固、外邪侵袭、阻于皮肤肌肉之间,以致营血不合、气血凝滞、经络阻隔、痹塞不同所酿成。系统性硬皮病,病程日久,寒凝肌胰、气血淤滞、久则气血更为耗伤,以致脏腑受损、失调,依其临床表现为“心痹”、“肾痹”肺痹等。近代医家提出本病发病的两大分类,一是血瘀发病论,治疗上以活血化瘀为主;二是肾阳不足论,治疗上采用温阳益气为主。
二、临床表现
(-)症状
皮肤受累范围、部位、类型其症状可有所区别,一般可见面部表情固定,张口及闭眼困难、胸部紧束感或手指屈伸受限,皮肤可有搔痒或感觉异常。肌肉受累包括肌无力、弥漫性疼痛,少有痉挛痛,骨、关节受累可见红肿疼痛,活动受阻,甚至强直,挛缩畸形。内脏受累时,消化系统因舌系带挛缩,舌活动受限。牙齿因部分根尖吸收雨变疏松,食管受累尤较多见(45~90%)可表现为吞咽困难,多伴有呕吐、胸骨后或上腹饱胀或灼痛感(反流性食道炎所致)。胃肠道受累可有食欲不振、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等。心血管系统约61%患者有不同程度的心脏受累,临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心律失常,严重者可致左心或全心衰竭。肺部受累时可发生广泛肺间质纤维化,肺活量减少,临床表现为进行性呼吸困难和中度咳嗽。肾脏受累约占75%,可发生硬化性肾小球炎,出现慢性蛋白尿、高血压及氮质血症,严重时可致急性肾功能衰竭。神经系统受累,部分病例有多种神经炎(包括颅神经)、惊厥、癫痫样发作,性格改变,脑血管硬化、脑出血以及脑脊液中蛋白增高。此外,部分患者尚可有雷诺氏现象,本病活动期时部分患者有间歇期不规则发热,乏力和体重减轻等全身症状。
(二)体征
1.局限性硬皮病可见以下3种皮肤损害
(1)斑状损害 初期为圆形、长圆形或不规则形,淡红或红色水肿性发硬片块损害。数周或数月后渐渐大,直径可达1~10cm或更大,色转淡黄或象牙色、周围常绕淡紫和紫红色晕。表面干燥平滑、具腊样光泽,触之有皮革样硬度,有时伴毛细血管扩张,局部不出汗,亦无毛发,损害可单个或多个,经过缓慢。数年后硬度减轻,渐出现白色或淡褐色萎缩性瘢痕。可发生于任何部位,但以躯干为多见,局限型中约占60%。
(2)带状损害 常沿肢体或肋间呈带状分布,但头皮或面额部常发生、经过与片状损害相似,但皮损有明显凹陷,有时皮损下的肌肉甚至骨骼可有脱钙、疏松、吸收变细,多见子儿童。
(3)点滴状损害 多发生于颈、胸、肩、背等处,损害为绿豆至黄豆大集簇性或线状排列的发硬小斑点。表面光滑发亮,呈珍珠母或象牙色、周围有色素沉着,时间较久,可发生萎缩,此型较少见。
2.系统性硬化症皮肤损害可分为3期
(1)水肿期 皮肤紧张变厚,皱纹消失,肤色苍白或淡黄,皮温偏低,呈非凹陷性水肿。肢端型水肿常先从手、足和面部开始,向上肢、颈、肩等处蔓延。在弥漫型中,则往往由躯干部先发病,然后向周围扩展。
(2)硬化期 皮肤变硬,表面有腊样光滑,不能用手指捏起。患处皮肤色素沉着,可杂有色素减退斑,毛发稀少,同时有皮肤搔痒或感觉异常。
(3)萎缩期 皮肤萎缩变薄如羊皮纸样,甚至皮下组织及肌肉亦发生萎缩及硬化,紧贴于骨骼,形成木板样硬片。指端及关节处易发生顽固性溃疡,并有患区少汗和毛发脱落现象。少数病例可出现毛细血管扩张。
关于局限性硬皮病和系统性硬皮病之间的关系,已经曾有争论。近来的研究表明两者无论在临床、组织病理学、组织化学、免疫学、电生理学上均无明显的本质上的区别,局限型亦有累及内脏或转化为系统型的。
(三)实验室检查
1.免疫学检查(1)血清蛋白:血清蛋白电泳中可见到α2G及Y-G增高大多数患者IgG显著增高,部分患者IgA及IgM也增高。许多患者表现为单细胞株丙球蛋白血症。部分患者铜蓝蛋白也增高。此外尚有少数患者查到混合性冷球蛋白,此可能是免疫复合物。(2)类风湿因子:硬皮病患者血清类风湿因子的阳性率为25~33%,约5~10%患者LE细胞阳性。(3)抗核抗体:抗核抗体在硬皮病患者中的表现为均质型,在早期少数是阳性,斑点型和核仁型均对硬皮病有特异性诊断价值,阳性率可达80%,尤其核仁型为显著。而其他结缔组织疾病的阳性率仅20%。核仁型抗核抗体主要与核仁中低分子量的RNA起反应。Alarcon-segonia报告患者血清中抗RNA抗体能直接对抗尿嘧啶核苷酸,认为对本病早期诊断较有价值。此外,部分患者血清梅毒反应可呈假阳性。血清补体浓度大体正常。
2.其他检查 本病活动期血沉明显增快,稳定期可正常。近年有人认为尿羟脯氨酸测定有辅助诊断价值,本病活动期常增高(正常人限为20mg/24/j时)。诊断困难者可做皮肤活检。无局限型或系统型,受累或未受累皮肤的感觉时值测定均较正常明显延长(延长5~12倍)。
三、诊断标准(日本)
(一)主要症状
1.皮肤症状 初期:手背及上睑发生原因不明的水肿及对称性弥漫性硬化;晚期:皮肤硬化及手指屈曲挛缩。
2.四肢症状 ①雷诺现象:②指、趾末端溃疡和瘢痕形成。
3.关节症状 多关节痛或关节炎。
4.肺部症状 肺纤维化。
5.消化道症状 食管功能低下。
(二)病理所见
1.前臂皮肤伸侧活检 胶原纤维肿胀或纤维化。
2.血管壁显示上述类似变化。
以上临床诊断标准中除病理所见之外,主要症状随病程及病情进展快慢而异,因此,对无皮肤病变的患者诊断较为困难,必须进行全面检查,如食管的流体压力计检查及x线快速摄片、胸部x线摄片及肺部功能测定,肾血浆流量测定及尿常规,以及上述的免疫学检查等,这样才能提高诊断率。
(三)具体诊断
1.疑诊 ①具备主要症状中的第1顶:②具备主要症状的2~5项中的二项,且能排除其他结缔组织疾病者。
2.确诊 ①疑诊病理具备病理所见一项者:②主要症状中具备三项以上者。
(四)辨病要点 本病根据皮肤硬化即可确诊,感觉时值测定,皮肤毛细血管镜和组织病理学检查对本病诊断有参考价值。局限性硬皮病需与萎缩性硬化性苔藓,斑萎缩相鉴别,系统性硬皮症需与成人硬肿病、皮肌炎、混合结缔组织病相鉴别。
(五)辨证
1.缓慢进展期 根据临床表现可分4型。
(1)脾肾阳虚 畏寒肢冷、关节疼痛、腰部酸痛、性欲减退、齿摇发落、食欲减退、大便溏薄,局部皮肤(眼睑、面部、手背)多呈粉红色或黑白相间、发紧、肿胀、坚硬。舌体胖嫩、舌质淡、苔灰滞无泽,脉沉细濡。
(2)肺卫不宣 低热恶寒、身痛肌痛、或有咳嗽稀痰、口不渴、大便软,皮肤有局限性或弥漫性发硬,具腊样光泽,甚至萎缩贴于深层组织之上,关节活动障碍,张口困难,皮肤暗褐、毛发脱落,无汗或多汗。舌淡红、苔薄白、脉沉细致。
(3)肝郁血瘀 情绪易于激动,女性患者多有月经不调、或有恶心、齿龈出血、便溏或时干时稀,局部皮肤改变除与上二型相似外,尚有局部发白、发紫、发凉、灼热、搔痒及雷诺氏现象。舌质暗红、苔薄白、脉弦。
(4)气血两虚 疲乏无力、食欲减退、体重减轻、肌肉疼痛、心慌、气短、头晕、肢体麻木,局部皮损轻重不一,色暗且紫,四肢发凉,舌淡暗、苔薄、脉细弱。
2.急性发作期 上述四型患者中均可能有急性发作,常因累及内脏出现咳嗽气短、心悸、黄疸、眩晕等症;也可因寒邪郁久化热和经络痹阻、气血俱闭而发生指趾端湿性或干性坏死,低热、齿龈出血、舌红、脉数等症。
3.辨证要点 本病辨证在于分清虚、实,虚主要是脾肾阳虚和气血不足,实主要是瘀血阻络。前者局部皮损多以淡红或黑白相间、发紧肿胀。后者多以暗紫、发凉、灼热、脉弦体实。但临床虚实挟杂颇为常见,应注意查辨。此外辨证时还要分清标本缓急,急性发作累及有关内脏出现指趾端湿性或干性坏死,当急则治标,缓慢进展期在从治其本。
四、治疗
(一)《西药治疗
1.血管扩张药 用以扩张血管、降低血粘度、改善微循环的胍乙啶:开始12.5mg/日,渐增加至25mg/日,3周后改为37.5mg/日,对雷诺氏现象有效率约50%。甲基多巴:125mg次,日服3次,亦能改善症状。
2.结缔组织形成抑制剂 青霉胺能干扰胶原分子间连锁的复合物,抑制新胶原的生物合成。开始服250rng/日,逐渐增至全量1.0~1,连服2-3年。秋水仙碱能阻止原胶原转化为胶原,抑制胶原的积聚。剂量为0.5~1.5mg/日,连服3个月至数年,对皮肤硬化、雷诺氏征及食道改变均有一定疗效。积雪甙系中药落得打中提取的一种有效成分,能抑制成纤维细胞的活性,并具愈合溃疡,软化结缔组织的作用。制剂有片剂(每片含积雪甙6mg),日服3次,每次3~4片,针剂(每支2nd,含积雪甙20mg),每周2~3次,每次1支,肌肉注射。
3.肾上腺皮质激素 皮质激素对系统型早期炎症、水肿、关节等症状有效。一般常先给强的松30m日,口服,以后渐减至5~10mg/日维持量。如有蛋白尿、高血压、或氮质血症等应避免应用。
4.免疫抑制剂 如苯丁酸氮芥(6mg/日)、硫唑嘌呤(15~150mg/日)、环磷酰胺(50~200mgi日)等均可选用,对关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效。与皮质激素合并应用,常可提高疗效并减少皮质激素用量。其他如抗生素的应用,去除感染病灶可依据具体情况选择。
(一)中药治疗
1.脾肾阳虚 治以温补脾肾、散寒利湿。常用:(1)阳和汤加味。方中熟地、鹿角胶补血助阳,肉桂、炮姜温中通脉,麻黄、白芥子辛温散寒祛痰,加红花活血化瘀,意苡仁健脾利湿。(2)回阳通脉汤加味。方中选附子肉桂温肾助阳,干姜、黄芪、党参健脾温中,当归、芍药活血通络,苍术、甘草祛湿和中。
2.肺卫不宣 治以宣肺利湿、通络化瘀,方用荆防败毒散加味。方中荆芥、防风疏风散寒,羌活、独活祛风湿,川芎、当归、地龙活血通络,全蝎、乌梢蛇搜风祛瘀。
3.肝郁血虚 治以疏肝解郁、通络化瘀。方用丹栀逍遥散加味。柴胡疏肝解郁,配少许薄荷以增强疏肝之功,当归、白芍活血养血,红花、获苓、苡仁化瘀利湿,丹皮、栀子凉血清热。
4.气血两虚 治以气血双补、通络化瘀。方用当归补血汤化裁加味。黄芪补气,当归养血,加玄胡、落得打化瘀通络,肉桂、秦艽温阳祛湿。
(二)其他疗法
1.单、验方
①丹参注射液8~16ml加入低分子右旋糖酐500ml内静脉滴注,每日1次,10次为1疗程,连续或间歇应用,对皮肤硬化、张口吞咽困难、色素沉着、关节僵硬和疼痛以及雷诺氏现象等有效。但有出血倾向或肾功能不全者不宜采用。
②当归与毛冬青注射液,二者单独或合并应用,每支2ml,每日1次,当归养血活血,毛冬青凉血通络,含黄酮甙,有扩张血管作用。
③桑叶注射液、灵芝注射液,用法同前。取桑叶散风,灵芝益肾强壮的作用。
2.针灸 根据益肾通阳、活血化瘀常取用以下穴位:命门、脾俞、气海、血海、肾俞、大椎、膈俞、肺俞、关元、足三里,针灸并施或灸罐并用。
3.治疗参考
(1)徐宜厚报道:中药治疗本病1<例,其中①卫弱肺虔、寒阻肌肤症(浮肿期为主,5例),治以益气圃卫、温阳散寒,药用:人参 核桃 黄芪 桔梗 桂枝 生地 熟地 天冬 麦冬 白术 茯苓 甘草 五味子。②脾肾阳衰、寒湿痹阻症(硬化期为主,18例),治以温阳扶脾、通络活血,药用:党参 黄芪 茯苓 苡仁 白术 苁蓉 巴戟天 陈皮 淫羊藿 丹参 山药 橘络。③元气虚怯、血阻经络症(萎缩期为主,7例),药用:党参 炒白芍 黄芪 丹参 三棱 莪术 肉桂 炮甲珠 甘草 路路通 山药生地 熟地 橘络。适当随症加减。连续治疗2个月为1疗程,治愈13例(52%),好转9例(36%),无效3例(12%)。另5例未满1疗程,未列入统计。
(2)丁素先等报道:中药治疗系统性硬皮病52例,方用:银花 鸡血藤 泽兰 丹参 玄参 首乌夏枯草 延胡索 郁金 乳香 没药。经3~6个月治疗,显效16例,有效31例,无效3例,死亡2例。
(3)苑勰等:采取活血化瘀的当归、川芎、红花、葛根等制成片剂,每片含生药1mg,每次4~8片,1日3次,414例患者服药90~1044天,平均333天。其中系统性硬皮病118例,显效轻7%,总有效率96.6%。局限性硬皮病296例,显效率44.9%,总有效率97.6%,根据作者经验,硬皮病的疗程以不少于3年为好。
另一课题为《白塞氏综合征》,内容如下:
白塞氏综合征(Behcets syndrome)亦称眼、口、生殖器综合征。1937年最先由Behcet氏提出,本病是以眼、口腔、生殖器症状为主的广泛性全身性疾病,具有慢性、进行性、反复性的特点。多见于20~30岁的青壮年,男性多子女性。世界各地均有报告,以地中海盆地、中东、日本发病率最高。1972年日本全国流行病学调查约有8000名患者,患病率为62.7/100万。表现为疱疹性日炎、外生殖器溃疡和视网膜炎。并常伴有结节性红斑、血栓性静脉炎等皮肤症状。中医学的“狐惑”与之相类似。
一、病因病理
(一)西医的病因病理
本病的病因病理尚不清楚。有病毒、自体免疫和纤维蛋白溶解活性缺陷等学说,也有人认为是过敏或结缔组织病变所致。
1.病毒学说 Behcet氏本人曾从患者的玻璃体、视网膜下腔渗出液、血液、尿液中分离出病毒。1945年曾有作者用本病患者的脑脊液注射到兔子的脊髓鞘内,引起了脑炎、视神经炎、眼色素层炎、角膜和结膜炎。1953年另有作者从一患者的眼睛、血、尿中培养出病毒,将此病毒注射到小鼠的脊髓鞘内,引起了脑炎。1957年Evans氏等也从死者的眼部、脑组织中分离出病毒。间接支持病毒学说的是病情加剧期间神经氨基酸含量增高。也有人发现脑组织学变化与病毒性疾病中所见相似。塞扎(Sezer)氏曾于发病3周内患者的血液和尿中分离出病毒,但另外许多作者得到阴性结果。莫他达(mortada)等1964年从高热患者的血、口腔、阴囊溃疡分泌物和前房积脓中发现和分离出病毒。因此认为病毒感染与本病有关。
2.自体免疫学说 随着免疫学研究的进展,许多学者注意到本病的发病与免疫机制紊乱有关。有人曾报告40例眼、口、生殖器综合征的患者中,发现17例有抗口腔粘膜的循环抗体,同时发现本病活动阶段血清丙种球蛋白和粘蛋白水平增高。也有人发现患者血中存有较高滴度的抗粘膜、皮肤组织的自身抗体,而此抗体又能和眼、口、生殖器皮肤粘膜发生特异性的自身性抗原抗体反应,破坏了的组织,可重新游离抗原,形成反复发作的恶性循环,于是广泛侵犯全身许多组织。用荧光抗体法能证明病变组织部位有结合的球蛋白,也是这种自身免疫学说的证据,又用病变好发部位的粘膜提取和肠道常驻菌(大肠杆菌)的菌体成分做成复合抗原,对家兔做长期致敏操作,可引起动物罹患与本病相象的病征。最近发现患者血中有抗口腔粘膜及抗动脉壁抗体等,支持与自体免疫有关。有作者指出,这些抗体不仅可见于本病中,也可见于复发性口腔溃疡的患者中,且在抗体滴定度和疾病活动度之间无明显关系。
3.纤维蛋白溶解活性缺陷学说 在本病的大多数病例中,特别是在疾病活动期间,常见有高纤维蛋白原血症,静脉内皮组织可能有纤维蛋白溶解活化剂,在处理这种并发症中,增加纤维蛋白溶解制剂可能有一定意义。
4.其他学说 本病的病因方面尚有胶原病学说、细菌感染学说及维生素缺乏学说等。本病的病理改变,有认为主要是累及以血管结缔组织为主的间胚层组织。也有报道通过尸检发现主要病变为小血管周围细胞浸润、软化坏死、脱髓鞘、神经胶瘤病,以小血管炎和血管周围炎为多见。
(二)中医的病因病机
《金匮要略·百合狐惑阴阳病症治》:“狐惑之为病,状如伤寒,默默欲眠,目不得闭,卧起不安,蚀于喉为惑,蚀于阴为狐。不欲饮食,恶闻食臭,其面目乍赤乍黑乍白。”其中尤以咽喉及前后阴蚀烂为主证,患者精神恍惚,惑乱狐疑而得名。后人有认为此与现代医学所谓之白塞氏综合征有相似之处。结合白塞氏综合征的临床特征,中医认为其主要病因病机,多因湿邪浸淫、热毒遏郁或寒凝血瘀、肝肾阴虚等因素所致。
二、临床诊断
(一)症状与体征
1.复发性口腔溃疡 常为本病的早期表现。初为红色丘疹,迅速发展为圆形或卵圆形疼痛性小溃疡。直径2~3mm或更大,边界清楚,上覆黄白色脓苔,周围绕有红晕。大多数溃疡约于10天左右愈合,不留瘢痕。但有的溃疡互相融合为单一的大溃疡而形成瘢痕。溃疡具有分批反复发作的倾向。唇、齿、龈、颊粘膜和舌为好发部位。
2.外生殖器溃疡 其损害与口腔溃疡相似,但溃疡较深且易形成瘢痕。男性好发于阴囊、阴茎、尿道,女性好发于大小阴唇、子宫颈或阴道。其他部位如生殖腹壁皱、肛门、会阴等部,两性均可发生。
3.眼部损害 眼部损害一般晚于口、生殖器症状出现。初起有强烈的眶周疼痛和畏光,主要为虹膜睫状体炎,眼色素层炎,前房积脓,角膜炎和结膜炎,亦可见脉络膜炎,视神经乳头炎。初为单发,反复发作后侵及双眼。可导致视神经萎缩,青光眼,白内障和失明。
4.皮肤损害 结节性红斑,深部血栓性静脉炎常见于下肢,痤疮样丘疹、脓包多见于面部、颈部和躯干。大多数患者存在皮肤同形性反应,即用无菌针头刺入皮肤或将生理盐水注入皮下,24~48小时内皮肤可形成红斑、结节,有时可为无菌性脓包。
5.关节损害 通常表现为关节炎或关节痛,可发生在三个主症之前、同时或以后,个别病例也可在相隔17~24年出现。膝、踝、肘、肩、腕等大关节多易受累,有红肿或疼痛,多无功能障碍,常为多发性。有急性或游走性反复发作及呈类风湿关节炎型者。发生率为本综合征的38~64%。小关节受累少见。
6.消化道症状 胃肠道受损明显,可出现消化道溃疡,引起腹痛、恶心、腹泻、腹胀、便血等症状。
另有作者报告可出现复发性出血性腹泻、肛门溃疡、结肠炎和溃疡性结肠炎。
7.神经系统症状 中枢神经系统受累可发生于本综合征的全过程,一般发生较迟。有中枢神经系统施状者约占本综合征的28%,也有报告达48.9%。表现的症状有抑郁、无力、头痛、头晕、嗜睡、意识障碍神经过敏、呕吐、震颤、痉挛、复视、眼球偏斜、言语障碍、脑神经麻痹、截瘫、偏瘫,几乎所有的中本神经系统方面的症状均可见到。
8.其他症状 可见低热甚或高热,一般在38℃左右,少数患者可高达40℃。发烧同时可有全身不适头痛、头晕等症状。有时还可见到心、肺、肝、脾、肾受累的症状和滑囊炎。
眼、口、外生殖器、皮肤症状出现两项,反复发作和存在皮肤同形性反应者,为不完全型;四项症状悉见者,为完全型。
(二)实验室及其他检查 血化验检查多在正常范围。在主要症状活动时,化验检查异常率也高。在急性发作期,白细胞可增高,CRP、血沉明显加快,抗“0”、丙种反应蛋白阳性、α及β蛋白异常,血液补体C3-5、C8-9增高,并与病情活动有平行关系。约77%的患者有异常蛋白血症(Dysproteinamia),α1α2及Y球蛋白增高。89%的患者急性发作时或发病前血清粘蛋白在80mg/100ml以上,这对诊断有重要意义,特别对症状较少的病例。有腹泻、腹痛或恶心、暖气、食欲减退等消化道癌状者,x线检查可表现小肠扩张,有积液,气体潴留等。神经症状明显的患者脑脊液多数异常,缓解期也不消失,活动期细胞言和蛋白可有明显增加倾向。无神经系统症状者脑脊液也可有改变。有中枢神经系统症状者,可有半数以患者脑电图异常(54~60.7%)。异常的脑电图有一部分可以恢复正常。
三、诊断:
(一)诊断标准(1975·日本)
主要症状
1.口腔粘膜的再发性阿弗他口腔炎
2.皮肤症状:
(1)结节性红斑样皮疹
(2)皮下血栓性静脉炎
(3)皮肤刺激性亢进
(4)毛囊炎样皮疹
3.眼症状
(1)虹膜睫状体炎(典型者为再发性前房积脓性虹膜炎)
(2)网膜脉络膜炎
4.外阴溃疡
次要症状
(1)关节炎症状
(2)消化器症状
(3)附睾炎
(4)血管炎症状
(5)精神、神经系统症状:精神症状、锥体束症状、脑神经系统症状(神经Behcet氏综征)
皮肤的针反应检查亦可供参考
病型诊断标准
(1)完全型:临床经过中出现四大主要症状者;
(2)不全型:(1)经过中出现三大主征者(2)出现眼症状fitt或2,加上其他一个主征;
(3)疑似型:经过中出现两大主征者;
征者。
(二)Mason标准(1969)
1.主要症状 ①口腔溃疡:②生殖器溃疡;③眼症状;④皮肤病损。
2.次要症状 ①胃肠症状;②血栓性静脉炎;③心血管症状;④关节炎:⑤中枢神经系统症状:⑥家·族史。
3.诊断判断:具备1.中二项或二项以上;2.中二项或二项以上可诊断为本病。
(三)白塞氏病研究班制定的标准(1974·日本)
1.主要症状:
(1)口腔粘膜复发性溃疡 上下唇、颊粘膜、齿龈、舌缘等边缘清楚的圆形或卵圆形疼痛性溃疡。
通常于7~10天不留瘢痕自愈,反复再发。
(2)皮肤症状 ①结节红斑样皮疹:每7~10天在四肢分批出现稍隆起发硬伴压痛的红斑,反复的消退或新发。②毛囊炎样、痤疮样皮疹:面、颈、胸、背部等好发。
(3)眼症状 ①前眼部型(虹膜睫状体炎):典型的是数天内消退的复发性前房积脓性虹膜睫状体炎,缓解期发生虹膜后粘连、虹膜萎缩。②后眼部型(视网膜~脉络膜炎):典型的网膜水肿样混浊、渗出和出血斑,网膜血管炎,渗出物使玻璃体混浊。常常反复恶化发作。
(4)外生殖器疼痛性溃疡
2.次要症状
(1)血管系症状 以血栓性静脉炎为代表的大小动静脉闭塞及静脉瘤的出现。
(2)精神神经症状 精神症状、锥体束征、脑神经症状等各种中枢神经症状。
(3)消化系统症状 主要为小肠的多发性溃疡,可伴有穿孔。
(4)关节炎症状 一侧性大关节一过性的轻度红、肿、痛,类风湿因子阴性。
3.诊断判断
(1)确定诊断 ①完全型:病程中同时或先后出现1.中全部主要症状。②不完全型:病程中出现1中三项主要症状:或具有典型的眼症状+另一项主要症状。
(2)可疑诊断 具备眼症状以外的二项主要症状。
(3)可能诊断 仅具备一项主要症状。
4.分型 在具备主要症状,可诊断为白塞氏病的基础上,同时存在上述次要症状,可分别称做:①血管系白塞病。②神经系白塞病。③消化系自塞病。④关节白塞病。
(四)辨病要点
1.依临床上三大症状 眼症状、反复发作性口腔及生殖器溃疡(即使仅有二大症状,亦可诊断,对此称做不全型自塞氏综合征)。
2.皮肤过敏反应 在阴囊皮肤上用消毒针穿刺,经24h后局部即产生小脓包,周围有炎性浸润,可判定为阳性,对诊断意义颇大(除阴囊外,其它任何部位进行上述操作,均可得出小脓包,亦皆可做为诊断根据之一)。
3.其他系统的症状,如关节痛、关节炎、结节性红斑、静脉炎,也具有辅助诊断的价值。
4.发作期血沉增快,白细胞正常或偏低,嗜酸、丙种反应蛋白、粘蛋白均可增多,淋巴细胞内含有嗜阿尼林兰颗粒亦有参考价值。
5.前房积脓及口腔溃疡涂片可找到具有诊断意义的包涵体。
6.用从患者身上分离出的病毒作抗原,以作补体结合试验,这在发作期有诊断价值。
7.x线检查可见小肠有炎性改变,见粘膜皱襞粗大、模糊、充盈不全,甚至可有不规整之斑状及粗大块状阴影,17%左右的本征患者可见有结肠袋消失。
8.用免疫学方法(荧光素抗体法、同位素方法)查找自身抗体。
(五)辨证要点
1.阴虚热毒证 见于急性发作者,以口腔溃疡为主,伴发热、头痛、目赤,下肢结节性红斑,关节疼痛,小便短赤,太便燥结,舌红苔黄,脉弦数。
2.湿热下注证 多以外生殖器溃疡为主,外阴红肿疼痛,行走困难,伴有脘腹胀闷,关节疼痛,神疲乏力,头面躯干或四肢可有毛囊炎或脓包发生,小便淋涩,口苦,咽干,舌红苔黄腻,脉滑数。
3.寒凝血瘀证 反复发生口腔、外阴溃疡,面色苍白,食少乏力,畏寒,下肢红斑结节暗紫,关节疼痛,下肢浮肿,舌暗有瘀斑,脉细涩。
4.肝肾阴虚证 多见于后期,病久缠绵难愈,除眼、口、生殖器、皮肤症状外,伴有午后潮热、头晕耳鸣、视物模糊、心烦失眠等症,舌红苔少,脉弦细。
四、治疗
(-)西药治疗
1.皮质类固醇激素 能有效地控制病情,但长期应用可引起严重的副作用,主要用于病情较重以及严重眼部病变,伴发中枢神经系统损伤者。可用强的松每日30rng~60mg,病情稳定后逐渐减量。每周减5mg,维持量为每日5~10mg。症状较轻者可单用中药取效。
2.免疫抑制剂 皮质类固醇激素疗效不佳或无效的患者可改用或加用免疫抑制剂,如秋水仙碱(1mε,每日1次),环磷酰铵(1.5~3mg/kg/日),硫唑嘌呤(25~100mg,每日2次)。
3.免疫增强剂 能减轻症状,延迟复发,可选用左旋眯唑(成人每2周连服3天,每日150mg,分3次口服);多次小量输入新鲜血液(每周1~2次,每次100m1~200m1);转移因子(每周1~2支,肌肉注射,3个月为1疗程):丙种球蛋白(3m1,肌肉注射,每2~4周1次)。
4.非激素消炎药 对发热、关节痛、结节性红斑等可改善症状,如消炎痛(25mg,每日2~3次),阿司匹林(0.3~0.6g,每日3次),保泰松(0.1~0.2g,每日3次)。
5.改善微循环药物 血栓性静脉炎患者,可用低分子右旋糖酐500ml,静脉滴注,每日1~2次,潘生丁25~50mg,每日3次,阿司匹林等。中医辨证属血瘀证者亦可用上药配合治疗。
6.抗生素 急性发作期,应给与较大剂量的广谱抗生素。
7.维生素 可给予适当的B族维生素治疗。
(二)中医药治疗
1.凉血滋阴、活血解毒 用于阴虚热毒者。方用加减四妙勇安汤:口舌生疮者合用导赤散。大便燥结者加生大黄;关节疼痛者加威灵仙、汉防己:目赤加菊花、青葙子等。
2.清热利湿、柔肝和脾 用于肝脾湿热下注者。方用龙胆泻肝汤合二妙散加减,伴发毛囊炎、脓包疮者,加银花、连翘、蒲公英;小便淋涩,阴茎肿痛者,加扁蓄、滑石、瞿麦、生甘草等。
3.温经散寒、活血化瘀 用于寒凝血瘀患者。方用:炙附子6g 肉桂6g 半夏10g 陈皮10g 干姜6g 当归10g 赤芍10g 红花10g 三棱10g 莪术10g 茯苓10g 甘草6g 加减。
4.养阴清热、滋补肝肾 适用于肝肾阴虚患者。方用杞菊地黄丸、知柏地黄汤、玉女煎加减。
(三)局部治疗
1.口腔治疗 银花、菊花泡水漱口,外涂药如青吹口散、锡类散、冰硼散等,疼痛较甚者,外涂苯唑卡因制剂。
2.外阴溃疡 苦参、百部各15g,蛇床子30g水煎外洗,或用1:5000高锰酸钾水外洗,后用黄连膏或青黛膏外涂。
3.眼部损害 可外用皮质激素制剂。
五、护理应仔细观察寻找病因,并早期去除。注意休息,加强营养,可多食维生素含量丰富的蔬菜及食物。加强身体锻炼,增强机体抵抗力。注意口腔、外阴以及皮肤卫生,口腔溃疡者宜用含杀菌剂的溶液如复方硼砂液含漱,涂9%的龙胆紫液及复方金霉素甘油(金霉素1g,强的松20rng,甘油20ml),每日3次。可用中药养阴生肌散(生石膏、雄黄、黄柏、蒲黄、青黛、薄荷、甘草、龙胆草、孩儿茶、冰片适量,共研细末)外涂,每日3次。阴部溃疡应注意清洁,防治继发性感染,可用1:5000的高锰酸钾溶液冲洗或坐浴。局部涂2%龙胆紫溶液,外用中药养阴生肌散或珠黄散(珍珠、牛黄)。眼部病损,以散瞳、消炎、抗感染为主,可局部应用1%阿托品眼膏和四环素可的松眼膏或强的松眼药水与0.25%氯霉素眼药水等。
本病病情呈周期性增剧或缓解,病程可达数十年,部分病例也可自愈。口腔及皮肤病损愈后多无后遗症;眼部病变严重者,可导致视力障碍或失明:无神经系统合并症者死亡率低,神经系统受累者死亡率明显增高,可达死亡病例的2/3在神经症状出现后1年内发生,幸存者易有神经性后遗症,而且常较严重。
(五)治疗参考
1.齐强报道:用清热除湿汤加减,治疗白塞氏病34例,痊愈27例(其中5例复发),中断治疗和无效者7例。方药:当归、甘草各12g、土茯苓30g、守宫4~8条、赤小豆、板蓝根、鹿角各7g连翘、薏苡仁各15g、泽泻9g。
2.谢晶辉报道:用转移因子于上臂三角肌内侧皮下注射。每次1支,开始每3天1次,获显效后改用每周I次,5~10次为一疗程。结果:4例白塞氏病中近期治愈3例,显效1例。
3.吴之伍报道:治疗白塞氏病88例,临床治愈15例,显效39例,有效30例,无效4例。脾胃虚寒血瘀证:用白塞氏方:炙附子、半夏、党参、白术、茯苓、三棱、莪术、归尾、赤芍、红花各10g,肉桂、干姜、甘草各6g。阴虚热毒证,用加减四妙勇安汤:当归、元参各10g,银花、连翘、生地、鸡血藤、甘草各15g。肝肾阴虚者,用六味地黄汤加减:熟地30g,山萸肉、山药、泽泻、茯苓、丹皮、麦冬、杭芍、菟丝子、女贞子、当归、菊花、枸杞子各10g。
4.蔡铁勇等报道:用香菇片治疗34例白塞氏病患者,疗效较对照组比较差异显著,并有免疫增强作用,但不能完全缓解病情。
5.谢道孚等报道:用雷公腾总甙1mg/kg/日,分3次服,疗程2个月,治疗白塞氏病13例,结果:缓解、显效各5例,好转2例,无效1例。特点:奏效快,作用强,疗效确切。但副作用是抑制生殖系统功能。
6.刘贞富报道:用秋水仙碱治疗用它法治疗无效的7例白塞氏病患者,每天上午8时服用1mg,疗程7天~2个月。结果:痊愈1例,显效4例,好转与无效各I例。副作用为腹泻、恶心,粒细胞减少,但皆可逆。
两课内容都受到与会学员们的一致好评,我的那次以三十年从事风湿类疾病理论与临床实践研究经验为主题的讲课,收到了意想不到的良好效果。