中国中西医结合学会风湿病专业委员会每三年召开一次全国性学术会议,每年召开一次专题研讨会,历次此类会议都是我带来相关的学术论文,事先被会议编审委员会成员审稿,确定我及其他与会人员的论文是在大会上进行宣读演讲进行交流,还是用于专题讲座、小组交流,最后编入《论文汇编》。
2009年9月8日,由中国中西医结合学会风湿病专业委员会主办、浙江中医药大学协办的中国中西医结合治疗系统性红斑狼疮专题研讨会审稿会,在浙江杭州举行。
杭州,浙江省省会,我国历史文化名城,也是浙江省政治、经济、文化中心。
杭州不仅是中国著名的风景旅游城市,还是科技事业发展迅速的南方大都市。据有关资料统计显示,仅企业自主创新高地建设一项,至2006年末,全市拥有省、市级企业(行业)研发中心累计达到260家,其中省级企业研发中心92家、市级企业(行业)研发中心168家;经认定的国家级高新技术企业累计65家,省级895家、市级139家、新引进“大院名校”、跨国公司来杭共建创新载体14家,累计达64家;建设科技创新服务平台12个;累计建成1000平方米以上的企业孵化器30家,孵化场地总面积达66.5万平方米;全市有56个项目列入浙江省2006年技术创新重点项目计划,其中重点产业技术开发专项41项、新材料专项15项,229个项目列入市2006年技术创新项目计划;全年签订各类技术合同成交额17.28亿元,其中技术交易额13.43亿元。
此次会议是关于中国中西医结合治疗系统性红斑狼疮专题内容的研讨,对于我来说,很有纪念意义,因为在那次论文编审会上,我由过去被别人审阅论文,变成了会议稿件编审人。此次会议上,我带去的论文《中西医结合治疗系统性红斑狼疮》。具体内容如下:
一、概述
系统性红斑狼疮(SLE)是一种较常见的累及多系统多器官的自身免疫性疾病,病变遍及全身,以皮肤和肾脏尤为突出。此病临床表现复杂多变,由于细胞和体液免疫功能障碍,血液中产生多种自身抗体,特别是抗核抗体,是本病的特征性标志。本病病因迄今不明,一般认为是由免疫、环境、药物等多种因素综合作用引起的。患者以年轻女性居多,发病年龄多在15-35岁之间,男女患病之比为1.8-9,患病率各国报道不一。红斑狼疮在中医文献中并无相似的病名,但对其临床表现有类似的描述。系统性红斑狼疮因伴有较多的脏腑症候,很难明确的归属于某一病症。如有人根据其全身症候认为本病近于中医所称的“温度发斑”之类,有人从皮疹特征出发称之为“红蝴蝶”、“蝴蝶丹”、“阴阳毒”等,有人认为本病可累及周身,故称为“周痹”,而多关节疼痛属于“痹症”,有肾炎、肾功能损害属“水肿”,有肝脏损害属“黄疸”。本病初起急性期多为标实证,病久多虚,可按“虚劳”辨证。
二、临床表现
(一)全身表现
本病起病变化多端,可为急性、爆发性或隐匿性。一般先累及一个系统,以后扩展到多系统损害。早期多有乏力,可发生于皮损、关节肿痛之前。乏力可能是狼疮活动先兆。60%的病人体重下降,80%以上的病人有发热,且多为高热。患者常有关节痛、皮疹,可以自然发病或自然缓解。
(二)皮肤、粘膜表现
80%的患者有皮肤损害,患者受日光或其他紫外线照射后出现面部皮疹,皮疹大多为红色斑疹或片状皮疹,伴有灼热、瘙痒、刺痛。皮损的严重程度和照射光的强度、距离及时间成正比。40%的患者以颊部红斑为首先表现,皮疹常突然出现,最初位于颊部,为小片绿豆至黄豆大小的淡红、鲜红和紫红色斑,逐渐扩大至鼻梁,当鼻梁与双侧颊部皮疹相连时则形成蝴蝶样斑,故称为蝴蝶斑。略高于皮肤,表面光滑,有时可见鳞屑水泡,病情好转时红斑消退留有棕黑色色素沉着。脱发也是常见的临床表现。50%的患者在病程中可发生脱发,常为弥漫性脱发。脱发分两种形式,一种为继发于应激性刺激,红斑狼疮病情活动或糖皮质激素治疗约3个月后的毛发广泛性脱落,称静止性脱发,病情稳定后又可重新长出新发。另一种脱发为头发脆性增加,失去光泽,枯黄和易折断,造成弥漫性脱发,又称“狼疮发”,尤以前额顶部明显,常提示病人预后不佳。有些患者也可有粘膜表现,也可以为红斑狼疮的首发症状。通常与病情活动相关。病变主要累及口腔唇部粘膜,其中以硬腭和颊粘膜更为明显。红斑狼疮的粘膜病变是无痛的。
(三)关节表现
关节病变也是SLE最早出现的临床表现之一。关节肿痛往往是首发症状,最常见的是对称性近端指间、足、踝、膝和腕关节疼痛、肿胀。一般无骨质异常。有些患者有皮下结节,与类风湿性关节炎的皮下结节分布相似,常见于鹰嘴及掌指关节伸面。结节常出现在SLE的活动期。少数患近端指间关节过伸和远端指间关节屈曲,使手指形成“鹅颈样”畸形,甚或伴有明显的手指尺侧偏斜。这些表现并非由于骨质破坏引起,而是软组织炎症和纤维化所引起的肌肉痉挛及肌腱滑脱所致。X线检查如发现有关节腔狭小和骨质破坏,应考虑类风湿性关节炎重叠。
(四)肾脏病变
肾脏损害是SLE常见的临床表现。几乎所有的病人在病程中均有肾损害发生,多在发病后1-2年内发生,有的病人以肾损害为首发症状而被诊断为肾炎。50%患者有肾脏疾病临床表现,如蛋白尿、浮肿、血压增高、血尿素氮和肌酐增高等,电镜和免疫荧光检查几乎100%有肾脏病理学异常。目前使用最广泛的分类是1982年WHO肾脏病理学标准。按此标准,狼疮性肾炎可分为6型。
1.正常肾组织(WHO分类1型):此型特征是免疫荧光检查无免疫球蛋白及补体沉积,电镜下肾组织结构无异常,光镜下肾脏组织结构正常。
2.系膜增殖性狼疮性肾炎(WHO分类2型):此型肾小球损害只局限于肾小球系膜区。肾小球基底膜及其他部位无明显损害。此型最轻,预后最好。有少量蛋白尿和镜下血尿,肾功能代偿佳,糖皮质激素治疗反应良好。
3.局灶增殖性狼疮性肾炎(WHO分类3型):此型肾小球损害以较显著,除系膜区外已出现局灶、节段性肾小球基底膜损害,内皮细胞及上皮细胞增殖及节段性坏死。可有少量或中等量尿蛋白,血尿少见,激素治疗反应尚好,极少发生肾功能衰竭。
4.弥漫增殖性狼疮性肾炎(WHO分类4型):此型的基本病理学损伤与3型一样,但较之损伤更为广泛,累及50%以上的肾小球,损伤程度也更为严重。此型最严重,可有重度的蛋白尿、血尿和管型尿及高血压,其预后多和病理改变的程度密切相关。
5.膜性狼疮性肾炎(WHO分类5型):此型是由上皮下小的IgG、IgM、IgA、Clq、C3、C4、C5-9沉积所致。主要表现为肾病综合征,病程进展缓慢,糖皮质激素治疗反应有时仍好,但最后可发生肾功能衰竭。
6.硬化性狼疮性肾炎(WHO分类6型):某些狼疮肾炎患者,肾小球对损伤的最初反应不是细胞增殖而是肾小球硬化。故将以肾小球球性或节段性硬化为主要病理学表现者称为硬化性狼疮性肾炎。此型激素治疗无效,预后极差。
(五)心血管表现
心血管系统是SLE常累及的重要脏器之一。心脏的各个部位均可受累。大多数患者在临床早期可无临床症状。心脏病变包括心包炎、心肌炎、心瓣膜病变、冠状动脉病变、心律失常等。20%的患者发生心肌炎,表现为心动过速,第一心音低钝,可有奔马律,心电图可有非特异性ST-T变化,部分病人可发生心力衰竭,是致死的重要原因之一。国外资料报道有35%的病人出现心包炎,临床表现为胸骨后疼痛或心前区疼痛,随呼吸、咳嗽、吞咽动作而加重,身体前倾时胸痛减轻。个别病例出现冠状动脉病变导致心绞痛或心肌梗塞,也是SLE患者死亡的重要原因之一。血管炎和网状青斑也是SLE的基本病变之一,血管病变多累及小血管。其临床表现多样,可发于病程的任何阶段。网状青斑常见于上下肢、足底,在寒冷时易出现,这是由于皮肤小动脉痉挛和毛细血管内血栓形成所致。
(六)血液系统表现
50%的SLE患者在病程中出现血液系统异常,尤以活动期多见。临床上以贫血最为常见,多为轻至中度贫血。贫血的原因是复合性的,包括肾脏疾病、感染、药物、红细胞生成减慢。溶血常属自身免疫性溶血,部分患者Coonb/s试验直接阳性。缺铁性贫血多与服阿期匹林或可的松引起隐匿性消化道出血有关。白细胞和血小板减少也不少见。白细胞减少是病情活动的证据之一。约60%患者开始时白细胞持续低于4.5×109/L,粒细胞和淋巴细胞绝对值均减少。约50%患者出现血小板减少伴轻重不等的出血倾向,临床上,当血小板少于50×109/L时,一般无出血表现,仅有出血时间延长。当血小板少于20×109/L时,则可出现明显的皮肤粘膜瘀点、紫癜、鼻衄、牙龈出血等症状。甚至可发生中枢神经系统出血。
(七)中枢神经系统表现约50%病人累及中枢神经系统,最常见的为癫痫样发作和器质性脑病,持续癫痫大发作是SLE的又一致死原因。器质性脑病表现多种多样,如行为异常、忧虑、定向障碍、过度兴奋、哭闹、严重者呈亚木僵状态,个别病人出现幻觉、强迫观念或偏执狂等精神病症状。偏瘫及蜘蛛膜下腔出血等较多见,提示病情重,预后不良。脊髓损害临床表现为截瘫、大小便失禁或感觉运动障碍,一旦出现脊髓损害症状,很少恢复。颅神经及周围神经损害表现肢体远端感觉或运动障碍。
(八)其他表现
红斑狼疮引起肺部浸润,造成狼疮肺炎的并不多见。病人有严重呼吸困难,呼吸急促,发热及低氧血症等症状。几乎所有的患者在体检时都可听到双肺底湿罗音。胸膜炎症也是SLE的常见症状,属纤维素性渗出,为少量或中等量积液。患者常感胸痛、气短,随呼吸运动和体位变换加重。胸水渗出液中有时可找到狼疮细胞。大约20%的病人有胃肠道临床症状,如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等,常由腹膜炎、缺血性肠炎所致。显著的腹部痉挛性疼痛常为红斑狼疮活动的表现。约20%的病人有肝脾轻度肿大。少数病人并发胰腺炎,临床表现为剧烈上腹痛,有时向后背放射。血清淀粉酶升高。20%患者累及视网膜。视网膜可有渗出、出血、和细胞样小体,个别严重者引起视觉障碍甚至失明。约半数患者可有无触痛的淋巴结肿大,少数儿童有明显肿大的淋巴结,可误诊为淋巴瘤。
三、诊断标准及病情活动的判断
(-)诊断标准
国际上应用较多的是美国风湿病学会1982年提出的分类标准,特异性为96.4%,敏感性为93.1%符合其中4项或以上者即可诊断为SLE。其标准如下:
1.面部蝶形红斑:遍及颊部或高出皮肤的固定性红斑,常不累及鼻唇沟部位。
2.盘状红斑:隆起的红斑上覆有角质性鳞屑或毛囊栓塞,旧病灶可有萎缩性疤痕。
3.日光过敏:日光照射可引起皮肤过敏。
4.关节炎:非侵蚀性关节炎,累及2个以上的周围关节,关节肿痛或渗液,不伴有畸形。
5.胸膜炎、心包炎:胸膜炎—胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液。心包炎一心电图异常,心包摩擦音或心包渗液。
6.癫痫或精神症状:抽搐或精神症状。
7.口、鼻腔溃疡:口腔或鼻咽部无痛性溃疡。
8.肾脏病变:尿蛋白0.5g/日以上或有细胞管型,管型可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型。
9.免疫学异常:LE细胞阳性,抗dsDNA抗体阳性,抗Sm抗体阳性,梅毒血清试验假阳性。
10.抗核抗体:免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其他实验滴度异常,排除了药物诱导的“狼疮综合征”。
11、血液学异常:溶血性贫血,白细胞减少(4000/mm3以下),淋巴细胞减少(1500/mm3以下),血小板减少(10万/mm3以下)(除外药物影响)。
(二)SLE病情活动的判断
Urowitz等在1980年提出了“狼疮活动计算标准”,包括7项指标,其敏感性在94%以上,特异性为80%。以这些项目的有无来判断,存在者为1分,不存在为0分,将患者分为狼疮活动组、狼疮可能活动组及病情稳定组;当积分等于或大于2分时,提示病情活动,当积分小于2分时,病情为非活动性;当现有激素量不足以控制病情而需加大剂量、有活动性精神病变、浆膜炎、关节炎或皮疹时,则为活动性LSE。其判断标准如下:
1.关节炎:非侵蚀性关节炎、累及2个或更多的外周关节。
2.实验室检查异常:LE细胞阳性。白细胞计数(4000/mm3.CHSO水平降低,C3水平降低,CH5O水平降低即低于平均值2个标准误的数值。)
3.皮疹、粘膜溃疡、脱发:新出现的皮疹或原有皮疹加重,粘膜溃疡或脱发。
4.胸膜炎、心包炎:胸膜炎——胸膜痛的肯定病史或医师听到摩擦音或存在胸腔积液的客观证据。心包炎——医师听到心包摩擦音、ECG或心包积液的证据。
5.癫痫、精神症状、器质性脑病综合征、狼疮性头痛:非药物或代谢紊乱所致的癫痫、精神症状、器质性脑病综合征、狼疮性头痛——异乎寻常的难治性重度头痛对常规止痛治疗无效。
6.血管炎:血管炎——皮肤或手指溃疡或活检示血管炎。
7.血尿:血尿≥5RBC/高倍视野。
四、治疗
由于本病病因未明,治疗有一定的困难,随着近代科学技术的不断发展,对本病的发病机制有了较深入的了解,先进的诊断技术和治疗措施在临床上的广泛应用,提高了早期诊断率和治疗效果。近年来采用中西医结合疗法治疗此病,收到较好的效果。
(一)中药治疗
1.毒热炽盛型
证见:高热或高热不退,面部蝶形斑疹,其他皮肤可见红斑或出血斑。肌肉酸痛,无力。关节痛,烦热不眠、严重时神昏谵语,抽搐,并可见吐血,便血等出血症状。舌质红或紫暗,苔黄白腻或光面舌,脉弦数或洪数。
治法:清热解毒,凉血养阴
方药:犀角12g 元参15g 生地20g 丹皮15g 知母10g 石斛10g 白茅根20g 金银花15g 黄柏10g
2.阴虚内热型
证见:长期低热,手足心热,心烦无力,懒言,面浮红,自汗,盗汗。腰膝关节疼痛,舌质红,镜面舌或剥苔,脉细数而软。
治法:滋阴补血,凉血解毒。
方药:石斛10g 元参15g 丹参10g 玉竹10g 当归10g 黄芪20g 秦艽15g 黄芩10g 白芍10g 党参15g
(三)肾阴亏损型
证见:腰痛无力,面热,神疲,浮肿,舌胖嫩质淡尖红,脉沉细软。
治法:滋阴补肾,活血解毒。
方药:枸杞15g 女贞子15g 黄连10g 黄芪20g 黄柏10g 白芍10g 党参10g 山萸肉15g 秦艽10g 丹参10g 沙参15g
(四)邪热伤肝型
证见:胁痛,腹胀,月经失调,皮肤红斑、瘀斑,头晕,失眠。舌红有瘀斑,脉弦细。
治法:凉血解毒,活血化瘀。
方药:女贞子10g 玉竹10g 黄芪20g 丹皮10g 丹参10g 秦艽10g 黄连10g 延胡索15g
二、西药治疗
(一)肾上腺皮质檄素 为治疗SLE的主要药物,具有强力的抗炎、抗增生及免疫抑制作用。适用于急剧发病的多系统受损的狼疮、其他方法不能控制的非感染性狼疮高热、急性狼疮性肾炎、急性中枢神经系统狼疮以及合并自身免疫性贫血及血小板减少性紫癜。肾上腺皮质激素的用量、给药途径及疗程,需根据病人的病情轻重、全身状况、合并用药及对治疗的反应而定。一般为泼尼松1mg/kg/日。当急性活动性红斑狼疮在临床上和血沉、蛋白尿、溶血等实验室指标得到良好控制后,即可考虑减量。经6-12个月的治疗后,大多数病人可减至每日少于15mg,然后以最小量每日5一7.5mg维持,必要时可与氯喹或羟氯喹合用。关于激素的给药时间,一般在急性期或活动期以总量分3-4次,每6-8小时给药1次为好,病情稳定时,可集中在每晨1次服用。对于急性重症病人,可用甲泼尼龙(甲基强的松龙)静脉冲击疗法:一般每日静滴1g,在3小时内滴入,连续2——3天或隔日一次,连续2-3次为一疗程。冲击治疗可有短期加强激素作用的效果。冲击给药时仍应口服一般剂量或原用剂量,停止冲击后继续原服用量。本疗法主要并发症为感染,因此有感染和营养极差者不宜采用此法。此外,滴注过快可导致反应性关节病,甚至引起心律紊乱而死亡。
(二)非甾体抗炎药
对SLE患者的疲劳、发热、胸膜炎及皮疹等轻症临床表现可用非甾体抗炎药。各种非甾体抗炎药的选择因不同个体而异。正确地使用此类药物能缓解症状,减少肾上腺皮质激素的用量及其副作用。布洛芬、怡美力、双氯芬酸钠等都可以选择应用。但本类药物有消化道反应、肾脏损害、肝酶升高等不良反应,疗程不宜过长。对SLE肾病病人应慎用,以免加重肾脏损害。
(三)抗疟药
抗疟药氯喹和羟氯喹,具有抗炎、免疫抑制、抗光过敏的作用。尤其适用SLE病人的低热、关节炎、皮疹,并有减缓和稳定狼疮非致命性病变进展的作用。如与泼尼松同用,则可减少泼尼松的剂量。以关节炎症状为主者,可与非甾体类抗炎药同用。常用剂量为氯喹0.25g。
每日1次服;羟氯喹0.2-0.4g,每日分1-2次服。部分病人每周服5天即可。待症状控制后,可改为隔天服药,或每周服2天维持。一般在服药后1-2月达到疗效高峰。由于抗疟药物排泄慢,组织亲和性强,尤其在眼,引起角膜沉积和视网膜,如及时停药可以逆转。一般应服药后每隔6个月作一次眼科检查。当氯喹的累积总量达450g时应停服以防眼部中毒。
(四)免疫抑制剂 用于治疗系统性红斑狼疮的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤等。主要用于激素减量后病情复发或激素有效但需用量过大出现严重副作用以及狼疮肾炎、狼疮脑病等症难以单用激素控制的病例。如环磷酰胺1.5-2.0mg/kg/d,静脉注射或口服,或200mg。
隔日使用。毒副作用主要是骨髓抑制、出血性膀胱炎、脱发等。应当注意的是,细胞毒药物并不能代替激素。
五、结论
系统性红斑狼疮是严重危害人体健康的常见病。本病病情复杂,变化多端,影响多个脏腑。现临床多采用中西医结合治疗,目的是控制病情,维持临床缓解。治疗应根据病人的具体情况、病变类型、病情轻重而选择不同的治疗方案,并在治疗中根据患者的病情变化加以调整,以达到最大疗效和最小的药物副作用。在SLE早期,出现发热、红斑、关节热痛等毒热炽盛阶段,利用西药快速退热、抗炎及免疫抑制作用,尽快清除自身抗体及免疫复合物,防止加重各组织器官的损伤。使用激素的原则是首次剂量要足,减药要慢,维持时间要长。严格注意其副反应及并发症,减药过程中避免激素“反跳”现象。对有肾病综合征的患者加用环磷酰胺,二者合用可以改善肾脏功能,减少病情的“反跳”及激素的副作用。中药治疗SLE有明显的疗效,在活动期以凉血解毒为主,并注重补虚扶正,标本兼治;在恢复期应根据患者不同的临床特点,或滋补肝肾,或滋阴清热,或活血化瘀。针对西药的副作用,用药注重护胃养阴,防止辛温燥烈过度引起津液内耗。总之,SLE是一种难治之症,应严格掌握中西医结合的给药时机,选用切实可行的中西医结合治法,使中西药物相得益彰,互补长短。
杭州有一支庞大的科技队伍。有资料显示,至2006年末,杭州规模以上工业企业拥有科技活动人员5.08万人、科技机构637家。拥有中国科学院院士15人、中国工程院院士10人。
杭州,是中外驰名的天堂硅谷。据悉,它是国家信息化试点城市、电子商务试点城市、电子政务试点城市、数字电视试点城市和国家软件产业化基地、集成电路设计产业化基地。近年来,杭州致力于打造“天堂硅谷”,以信息和新型医药、环保、新材料为主导的高新技术产业发展势头良好,已成为杭州的一大特色和优势。通讯、软件、集成电路、数字电视、动漫、网络游戏等六条“产业链”正在做大做强,有12家企业进入全国“百强软件企业”行列,15家企业进入国家重点软件企业行列,14家IT企业在境内外上市。中国国际动漫节在杭州安家落户,并陆续出台了一系列重大举措打造“动漫之都”。杭州还有先进的IP宽带网,2006年底将在全省范围内全面开通数字电视,率先实现“模转数”。
尽管我所在的城市只是一个县级市,在科技人才上与之难以匹敌,但我由此看到了科技领空的博大精深,仅就目前我国的医疗卫生事业而言,需要我们去研究探讨的课题和科技高峰就太多了。不置身于沧海,不知一滴水的渺小,然而,我作为一名副主任医师,深感自己的责任重大。
那次会议的征文自2008年11月1日开始从全国征稿,至2009年9月1日截稿,征稿通过将打印稿邮寄,或以电子邮件形式发至浙江中医药大学附属第二医院风湿科。
会议编审委员会共收到来自全国的论文稿件293篇,我同其他编审委员会成员到会后,通过大屏幕逐一对来稿进行了审阅和评定。编审委员会共9名成员,其中8人都是博士生导师,只有我是副主任医师。那次作为会议论文编审人员参加审稿会,证明了中国中西医结合学会风湿病专业委员会对我学术水平的认定。