离开弗尼吉亚城后，亚历山大率部向叙利亚北部挺进，途中，波斯皇帝大流士三世御驾亲征，征调几十万大军出现在亚历山大的背后。波斯人虽然在兵力上占了很大优势，打起仗来却不是马其顿军的对手，一战下来，几乎全军覆没。亚历山大没有穷追猛打，而是继续南进。经过两个月的围攻，埃及人主动投降，马其顿军队不伤一兵一卒就占领了埃及。当时的埃及人不满波斯帝国的统治，把亚历山大视为大救星，埃及法老亲自为年仅24岁的亚历山大加上“法老”的尊称，还称他为太阳神阿蒙之子。在庆功的宴会上，亚历山大不禁有些得意忘形，他说：“英雄的伟大就在于不断开拓疆土，不断增加权力，尽情享受美味佳肴和少女美色。”
公元前333年，亚历山大在伊索城附近打败了波斯王，大流士三世的母亲、妻子和女儿都成了他的俘虏。公元前331年9月，亚历山大在高加米拉与波斯军展开决战，波斯军号称百万，却打了败仗。大流士三世仓皇逃窜，他手下的军官害怕他投降，就把他暗杀了。随后，亚历山大率军一举攻下波斯都城巴比伦，从此波斯降服。
远征前，亚历山大认为只有希腊民族才具有丰富的文明和智慧，其他民族都是野蛮落后的。占领了巴比伦后他才发现，波斯人不但有无穷的金银珠宝，而且也具有超人的智慧。望着波斯国王的豪华宫殿，亚历山大赞不绝口：“这样才像个国王！”此外，亚历山大还发现波斯姑娘长得特别美，尤其是那双深凹进去的蓝色大眼睛，足以令人销魂。他本人就看上了大流士三世的女儿斯塔提拉，准备娶她为妻。
这一天，亚历山大发出布告，说他要在巴比伦举行婚礼。同时他大开恩典，允许他的将领们挑选波斯美女成婚。将领们一片欢腾，转眼间就有无数的波斯美女被拉进马其顿军队的营帐。就在亚历山大举行结婚典礼的同一天，与被征服国女子举行婚礼的马其顿将士有1万人之多。在这个盛大而奢华的婚礼上，兴高采烈的亚历山大高声宣布：“马其顿人和东方女子结婚，可以享受免税待遇。”话音一落，马其顿的将士们立刻发出热烈的欢呼声，纷纷表示愿意追随国王征伐任何地方。
亚历山大占领巴比伦后，从宫中搬来了大堆珍宝，看得亚历山大眉开眼笑。就在这时候，一位变节的波斯大臣向他秘密奏道：“波斯国的珠宝是世界上最多最好的，陛下所见到的只是一小部分，波斯波利斯旧宫里的藏宝要比这多得多。”
波斯波利斯宫殿建于古波斯帝国的鼎盛时期，整个工程历经三代国王，持续70年之久才竣工。波斯皇帝想要避开喧闹时，就会到波斯波利斯去休养一阵子。根据史籍记载，这座宫殿中有雄伟的百柱厅、坚固的巨门、逼真的雕像、宽敞的台阶，还有众多美丽的浮雕和各种金银彩陶饰品，其豪华程度实为古代世界之罕见。
亚历山大听说还有这样一个地方，第二天便带领大军直扑波斯波利斯而去。当他们闯入这座王宫后，打开了一座座宝库，不禁被里面琳琅满目的财宝惊呆了。有人统计，马其顿人从这里掠夺走的金银财宝有12万塔兰特，约合312万千克白银，调集了20000匹骡马、5000头骆驼才把它们全部运走。这座王宫被洗劫一空后，就燃起了一场大火，一直烧了好几天，最后化为一堆灰烬。
亚历山大为什么要下令纵火烧毁这座金碧辉煌的宫殿呢？历史上有种种说法。一种说法认为，当时亚历山大和他的将士们都喝得酩酊大醉，亚历山大高举着火把走在前头，无数的将领、士兵跟在他身后，边走边高呼“报仇”“报仇”，冲进王宫后就放起火来。当熊熊烈火燃烧起来后，亚历山大突然清醒过来，下令士兵救火，但为时已晚。还有一种说法，亚历山大是由于喝酒过多，受了雅典名妓泰绮思的唆使才下令纵火的。
亚历山大让泰绮思首先点燃了宫内的一角幔帐，然后他手执火把高呼“跟我来”，领着将士们到处点起火来。在烧毁王宫的过程中，妓女们还唱歌击鼓为他们助兴。