征服了整个波斯帝国后，亚历山大本来可以返回家园，但是他征服的欲望并没有得到满足，于是继续挥军攻入印度，占领了印度河上游的广大地区。由于气候不适，马其顿士兵病倒了很多，而且厌战情绪在军中不断蔓延，亚历山大被迫撤军。
公元前326年冬天，他再次率军南下，直至印度河三角洲，又因为将士思乡心切，不得不返回巴比伦。
公元前323年，亚历山大在巴比伦突然因发热而病倒，10天后就死了，其时还不满33岁。亚历山大没有留下儿子，继承人成了空白，据说他临死前，他的密友帕提卡斯要求他指定一位继承人，他含糊地说：“让最强者继承。”亚历山大死后，马其顿群龙无首，亲信将领们各怀心腹事，强大的帝国面临危机。
有人提出，让亚历山大同父异母的弟弟阿里戴奥斯继承皇位，马上就有人站出来反对，理由是亚历山大的皇后正怀着身孕，也许她生出的就是男孩。经过10天的争论，群臣终于达成共识，先让阿里戴奥斯称王而不称帝，帝位留给皇后肚里的孩子，称为亚历山大四世，让帕提卡斯担任帝国的摄政王，负责处理政务。
这个安排引起了多年来跟随亚历山大征战的将领们的不满，他们的真实想法是瓜分这个帝国。根基浅薄的帕提卡斯不敢得罪这帮人，只得同意他们以亚历山大“继业者”的身份，瓜分亚历山大的财产。谁料想此举还是没有什么效果，亚历山大的另一位部将托勒密不甘心只当一个“继业者”，还想当摄政王。
托勒密作战勇敢，亚历山大生前对他十分重用。马其顿军队征服埃及后，亚历山大委任他为埃及总督。亚历山大死在了巴比伦，按照常例，要把他的尸体运回马其顿，葬在老国王的墓地里。只有亚历山大的继承人，才有资格主持他的葬礼。托勒密知道这是一个难得的机会，便着手采取行动。
这年秋天，在通往马其顿大道上，走来了一队骑兵，他们是护送亚历山大灵柩的仪仗队。当这支队伍行进到叙利亚境内时，突然从四周涌出数不清的骑兵，把他们包围在当中。为首的一位将领，就是埃及总督托勒密。托勒密对押运灵柩的军官说：“先王生前有嘱，他死后应改葬在埃及的亚历山大里亚城，不能归葬马其顿。”
那位军官反驳道：“归葬马其顿是所有将领共同商议后的决定，不能更改！”
托勒密不屑于跟他解释，喝令他的手下动手抢夺亚历山大的尸体。相比之下，护送灵柩的仪仗队人数太少了，没有几个回合，亚历山大的尸体就被托勒密劫走了。随后，托勒密在埃及为亚历山大举行了隆重的葬礼，俨然以亚历山大的继承人自居。
摄政王帕提卡斯得到这个消息，对托勒密的行径特别气愤，于是亲率大军征讨埃及。谁知进入埃及不久，就在一片沼泽地里被他心怀不满的部下杀害了。帕提卡斯死后，马其顿的将领们纷纷参加争夺摄政王的行列，马其顿帝国陷入一片混战之中。
公元前305年，托勒密在埃及正式称王，为托勒密一世，定都亚历山大里亚，开创了埃及历史上的托勒密时代。除了托勒密的埃及，亚历山大的另一位部将塞琉古占领了巴比伦，称为总督，再加上马其顿本土，一个庞大的帝国一分为三，历史上称这三个国家为“希腊化国家”。