由于摄政王多尔衮推行以圈地、投充、逃人、剃发、易服五大弊政为标志的民族歧视、民族压迫政策，顺治亲政之时社会很不安宁，全国爆发了大规模的抗清斗争。清军的征剿及血腥屠杀，更激起以汉民为主体的各民族人民的反抗，其中南明永历政权得到大西农民军余部孙可望、李定国等的支持，在云、贵、两广一带活动；郑成功率部坚持在闽浙沿海一带斗争，这两股最大的抗清势力，不断威胁着清朝的统治。
面对此种形势，顺治调整政策，锐意进取，进行改革。
在政治上，他积极推行宽松和安抚政策以缓和矛盾，对各地出现的反清斗争不主张一概坚决镇压。他曾多次下令兵部不得轻动大兵，允许原清兵入关时俘获的汉人奴隶回乡探亲，“投充之人犯罪与属民一体从公究治”。这对当时造成社会极度恐慌混乱的逃人法、投充法来说，虽然不能根本改变，但多少对激烈的民族、阶级矛盾起到了一定的缓和作用。
在军事上，对各地的抗清势力和抗清活动他坚持“剿抚并施”的方针，并采取先西南后东南的顺序。顺治七年（1650年）十一月，尚可喜、耿继茂攻广州；八年，吴三桂进征四川；九年，敬谨亲王尼堪进攻楚、粤；十年五月，洪承畴经略湖广、广西、云南、贵州，总督军务，兼理粮饷；十二月，陈泰统帅大军驻镇湖南，对付孙可望；十一年十二月，济度征剿郑成功；十四年十二月，吴三桂等入贵州；十六年正月，吴三桂等入云南；十七年七月，罗托率军征剿郑成功。
“剿抚并用”的方针很有成效。西南方面，顺治十四年（1657年）末，孙可望因同李定国争权斗争失败投降清朝，被封为义王。孙可望和李定国都是张献忠的义子，李定国的英勇和名望，使得孙可望非常嫉妒。张献忠被豪格射死后，他们率大西军余部进入云南、贵州一带，队伍又日益壮大，建立了以昆明为中心的政权。顺治九年（1652年），李定国请缨出击南下清军，率军出全州，在桂林外围大败清定南王孔有德，在围攻桂林城中，又逼得孔有德自杀身亡。接着北进湖南，占领衡阳，进逼长沙。李定国出师半年，拓地千里，势如破竹，诱敌深入，斩杀了清廷定远大将军尼堪。
此时，李自成和张献忠遗留下来的军事力量与南明朝形成联合抗清阵线。李定国节节胜利，又连杀清廷两大名王，国人振奋，深受鼓舞，迎来了第二次抗清斗争高潮。在此形势下，清廷曾一度打算放弃湖南、江西、四川、广东、广西、云南、贵州七省，与南明划地议和。
然而其时作为南明实权人物的孙可望，不但不配合李定国继续收复国土，还令冯双礼部偷袭李定国。李定国击败并收服冯双礼后，他与孙可望的矛盾更为激化。
顺治十四年（1657年），已处于守势的大西军正受到清军步步进逼的时候，孙可望为了一官半爵之争，竟然合兵14万进攻李定国。逆人心而为的孙可望很快大败于李定国。众叛亲离之际，孙可望只得投进了清军的怀抱，充当了清军扫平云贵的带路人。
这次内耗使得大西军元气大伤，从此一蹶不振。
李定国抗清形势急转直下。顺治十六年（1659年）正月清军三路会师，进军云南，攻陷昆明。永历帝朱由榔逃往缅甸。顺治十八年（1661年）吴三桂进入缅甸，永历帝被俘，处死军前，明朝统治就此断绝。
东南方面，顺治十年（1653年）五月，顺治以“海澄公”的封爵引诱郑成功投降，受到郑成功的拒绝，但其部将施琅、黄梧和其他80多名官员陆续投降，黄梧还献海禁之策，断绝沿海居民对郑成功的接济，给郑成功抗清造成很大困难。于是，郑成功退回厦门，并于顺治十八年（1661年）收复台湾，作为抗清基地。这样，除了郑成功割据一方外，顺治逝世前清王朝基本上统一了中国，统治趋于归一。
但是，在平定全国的过程中，顺治重用汉将平西王吴三桂、平南王尚可喜、靖南王耿继茂，对其过分倚重和放纵，任其长期驻扎云南、广东、福建三省，尤其是让吴三桂兼掌云南军政大权，为了一时省钱省粮，不派八旗军留守驻防，导致三藩势大，尾大不掉，最后到康熙年间爆发了几乎危及大清江山的“三藩之乱”。