由于风湿热病原菌是乙型溶血性链球菌，故青霉素类药物是清除链球菌的首选，其中代表药物是青霉素。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属具有良好抗菌作用，且本身较安全、价廉，故从很早就用于溶血性链球菌感染的治疗，如咽炎、扁桃体炎、猩红热等。虽然近年来发现青霉素的耐药性高达70%—80%，但大剂量青霉素对链球菌仍然很有效。具体用法是：每日按体重20万一30万单位/千克，分2—4次给药。需注意青霉素毒性反应少见，但静脉滴注大剂量本品可因脑脊液药物浓度过高导致青霉素脑病，此种反应多见于婴儿和肾功能不全患者。其次青霉素过敏反应较常见，故每次使用前需皮试，输注中密切观察有无皮疹。应避免与氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类药物合用。
当风湿热患儿存在关节炎表现时可使用水杨酸制剂如阿司匹林，用法是80—100毫克/公斤·天，分3次口服，症状控制后减半量维持4—6周。尽量选择肠溶制剂，并在餐后半小时吞服以避免阿司匹林的不良反应，如消化道出血、恶心、呕吐等。伴有心肌炎的患儿应住院，卧床休息，治疗在医生指导下早期使用激素。