南开高才，留学美国
梅贻琦自幼熟读经史，许多典籍章节都达到信口背诵程度。1904年15岁时，他进入天津南开学堂，成为著名教育家张伯苓的得意高徒。在这里，他接受的是新式教育，有幸得到了张伯苓的栽培，这为他以后投身西方式的科学研究和教育奠定了基础。1908年，梅贻琦以全校第一的成绩毕业。毕业后他被保送至保定高等学堂就读。由于家境清贫，亲友都劝他父亲待他毕业后为他寻个事做，以贴补家用，但梅贻琦本人却另有志向。
1909年，梅贻琦在保定高等学堂攻读刚满一年，便毅然报考清政府用美国退还的庚子赔款设立的首批“直接留美生”，在630名考生中他以第六名的成绩被录取。1910年，他进入美国东部的吴斯特理工学院电机系学习。
留美学习期间，在一位同班同组，又同屋住了好几年的中国同学的眼里，梅贻琦异常用功，学业优良，在为人处事上则是性情温良，从无怨怒，寡言慎行，永远轻言细语，是留学生中最受人欢迎的人之一。1914年夏，梅贻琦从该校毕业，获工学学士学位，并被选入Sigma Xi荣誉会员（美国一种专为奖励优秀大学生的制度，获奖者由各大学推荐，奖品为一金质钥匙，故又称“金钥奖”）。在此期间，他还担任了留美学生会书记、吴斯特世界会会长、《留美学生月报》经理等，对增进阅历、锻炼办事能力起到良好作用。他还在美国皈依基督教，终生未渝。
从教务长到留美监督
1915年9月，梅贻琦应清华校长周诒春礼聘回母校执教。到校后，他很快便以渊博的学识、严谨的学风和高尚的人格博得同学的好评。据那个时期的学生回忆，“在清华教学的头几年里，梅先生住在工字厅的一间侧室里，每当深夜万籁俱静，人们总是能从窗帘透出的灯光中，看到他专心致志、埋头备课的身影。尽管工作如此繁忙，他仍挤出时间和精力，认真去从事他认为有利于教育青年的活动”。如当时校内学生中有一种半军事性的童子军组织，梅贻琦和一些青年教师都响应参加，都充当了中队长，与学生们共同操练，并不时同他们远足旅行或宿营。梅贻琦后来还担任过童子军的军长和总司令。又如清华早期的基督教青年会组织课外“查经班”，以帮助学生了解教义和提高英文阅读能力，一些中外教师被聘担任指导，梅贻琦也参与了。《圣经》是用古英文译的，梅贻琦并不是专攻英国文学的，在辅导阅读时不无困难。学生在阅读时能够顺利理解，显然是他事前费时推敲的结果。那时每晚7时到9时中学部学生集中在自修室自习功课，由校方派教师巡视督察，解答学生们提出的疑难问题。这是一般教师最不愿意承担的额外负担，而梅贻琦年复一年地在轮值的夜晚里，踏遍这些自修室的外廊，耐心地辅导学生，为其他教师节省了大量的备课时间。
任教清华的多年里，梅贻琦是学生的良师益友，也是校内的“社会贤达”。他担任过多种校内组织的成员或领导人，如教员学术研究会书记、西文部编订课程委员会委员、学生科学社顾问、《清华学报》国文部编辑、童子军名誉军长、大一课程工业部主席等。
1926年春，他被教授会推举为学校的重要领导成员之一——教务长，走上了学校的领导岗位，开始了他操劳忙碌的大半生。在此之前，清华校内发生了一场校务改进运动，少壮派教授希望能够提高清华的学术水平，实行教授治校。这场运动的直接成果之一，就是教务长不再由校长指派，而是改由教授会从教授中公选。1926年4月，教授会第一次会议选举教务长和评议员，在校十余年，深孚众望，尤其是得到少壮派支持的梅贻琦脱颖而出，以33票当选（到会教授47人）。
1926年正是清华发展的关键时期。清华原来只是一所具有中等至大一程度的留美预备学校，但历届校友包括社会人士对中国教育的这种不独立状况很不甘心，决心通过自身的努力把清华办成一所不受外力干预的独立大学。1925年，清华创办了大学部和国学研究院，使清华同时存在着包括原留美预备部在内的三种学制，发展和协调这三种学制就历史般地落在梅贻琦的双肩。他上任的第一件事，就是立即把尚处在初创阶段的大学部进行切实地整顿。1926年4月19日上任，5月14日他就宣布了他的改革计划，将学制与课程、教师的聘任与安排等等均确定了实际改革步骤。经他一整顿，新设立的大学部初步具备了一所现代大学的雏形。这期间，他还兼任国学研究院主任，以一“外行”管理而有条不紊，显示了卓越的学术行政能力。
1927年8月，清华旧制留美预备的学生要求提前出洋，梅贻琦教务长和评议会全体均表示反对。校方将此事上报学校的主管机关外交部，外交部认为提前出洋有违校章，似难照准，但不清楚学生的程度究竟如何，请校长查明呈复。曹云祥校长答复外交部说：“高三可入美国大学一年级，高二则否。所以高三可提前出洋，高二可于明年出洋。”梅贻琦认为这是一种不尊重教授治校制度，校长专断的行为，他说：“以校长关于学生之程度一层，既未询问教务长，上述之办法更未征求教务长及评议会意见，遽而呈复外部，既易引起误会，于手续尤为不合，因而呈请辞职。全体评议员也以校长如此做法，有违教授治校之精神，故特辞职。”此事最终迫使外交部不得不收回成命，校长作了检讨方才罢休。
1928年夏，梅贻琦在校长空缺时任代理校长。不久，国民政府派罗家伦接任校长，他被派往美国出任留美监督。罗家伦在上董事会的报告中赞誉他：“梅君为人廉洁诚实，曾任清华教授和教务长多年，对于留美监督处弊端，知之最详。在他未去之前，商同家伦，曾将留美章程及监督处办事章程大加修改，认真查考学生学行，减省用费，并裁减监督职员名额和经费。”
开创旧清华的黄金时代
20世纪20年代末至30年代初，清华校长屡屡更迭，任期都很短。很大程度上是由于这些校长往往挟政治势力而来，与清华历来盛行的学术独立于政治潮流之外的自由主义传统相悖，如罗家伦、吴南轩等校长是带着国民党的“政治任务”来改造清华的，乔万选任校长则是阎锡山的势力介入清华的结果。这些校长接连被师生们驱赶，甚至被拒绝进门。对待清华教授治校的“土制度”，他们都有点不太情愿。1930年罗家伦辞职后，清华经历过11个月没有校长的时期，这一时期，由校务会议代理处理校务。鉴于文学院院长与理学院院长相继因事离校，教务长与秘书长又因校长被驱逐而先后辞职，原校务会议实际上出于瘫痪状态，教授会趁机向教育部争取到选择院长、代理教务长与代理秘书长的临时权力。这样，教授会在这种特殊的条件下实际权力骤然扩大，一跃而成为全校的最高权力机关。校务会议与评议会的全体成员，均由教授会选举产生，并对其负责，校务会议与评议会就成了教授会的常设机构。教授治校的局面，至此得以形成。
清华校长“虚悬”，各方一时提出了许多人选。最让清华人期盼的，大约还得是与本校有长期关系，深入了解本校校风，并能将其发扬光大的人物。就这样，经过反反复复，一再物色，经当时教育部部长李书华引荐，梅贻琦终于浮出水面。
梅贻琦恂恂儒雅，为人谦冲祥和，处事有条不紊。更重要的是，在感情上和对教育的基本观点上，他与清华的广大教师是一致的。在校多年任教，并在教务长任上表现出了较强的学术行政能力，使他得到了清华师生的认同。梅贻琦尊重清华教授治校的民主传统。他常称自己“无为而治”、“吾从众”，这并不是他没有主见，而是充分尊重教授们的治校意见，他往往在大家热烈的讨论中折中定夺，让大家都能满意。这也是梅贻琦治校成就卓著的一大秘诀，因此他才能连任校长如此之久，使清华的事业日渐发达。
据冯友兰回忆，当时有一个中心的思想，就是大学的主要工作是传授和研究学术，有大师才能成其为大学，没有大师就不成其为大学。梅贻琦曾说：“一个学校，有先生上课，学生听课，这是主要的。为了上课听课，就必须有些教具以及桌椅之类。因此也需要有人管这些方面的事。一个学校的校长就是管这些事的人。”
1940年9月，在昆明的清华师生为梅贻琦服务母校25周年举行了一次公祝会。梅贻琦在答辞中有一段很中肯且很有趣的话，形象地说明了他作为校长的地位：“清华这几十年的进展，不是而亦不能是某人的缘故。是因为清华有这许多老同事，同心协力地去做，才有今日。……现在给诸位说一个比喻，诸位大概也喜欢看京戏，京戏里有一种角色叫‘王帽’，他每出场总是王冠整齐，仪仗森严，文武百官，前呼后拥，像煞有介事。其实会看戏的，绝不注意正中端坐的‘王帽’，因为好戏通常是并不由他唱的，他只是因为运气好，搭在一个好班子里，那么人家对这台戏叫好时，他亦觉着‘与有荣焉’而已……”
作为校长，他认为自己不是什么掌握了多大权力的“官”，而是在学术的传授和研究上负有创造条件、改善条件职责的一人。晚年的梅贻琦曾提醒同仁：希望多注意“教育”，而少关心“部”。前后几十年，他的态度是一贯的，那就是教育机构要多做些推动教育、推动学术发展的事情，千万不能演变成一个官僚衙门。