创建数学系
1921年春，熊庆来学成回国后，怀着为桑梓服务的热望，回到了故乡云南，任教于云南甲种工业学校和云南路政学校。半年后，英雄有了用武之地。熊庆来受刚成立的国立东南大学（南京大学前身）郭秉文校长之聘，带着妻子和8岁的儿子秉信来到了龙盘虎踞的南京，担任国立东南大学的教授和数学系主任，着手创建不同以往“算学系”的新式数学系。
28岁的熊庆来担任国立大学的教授和系主任，当时传为佳话。熊庆来踌躇满志，决心大干一番事业。没有师资、没有教材、没有经验，创建数学系困难重重。而且，当时他正患严重的痔疮，不能落座，就伏在床上写。过度的劳累又使他患了胸膜炎，但他仍废寝忘食，不顾病痛地工作。在东南大学任教的5年时间，他工作负责、授课认真。当时能讲授高深数学理论的仅他一人，故他同时担任了《微分方程》、《高等分析》、《球面三角》、《微积分》等多门课程的数学工作。白天，他在教室里和学生们探讨问题；晚上，在家里或办公室挑灯夜战，自己动手编写讲义，著有《平面三角》、《球面三角》、《方程式论》、《微积分》、《解析函数》、《微分几何》、《力学》、《微分方程》、《偏微分方程》、《高等算学分析》等10余种数学方面的书籍。其中《高等算学分析》列为大学丛书，于1933年由商务印书馆出版。
熊庆来非常爱惜人才，经常接济穷苦学生。为了培养国家人才，他呕心沥血，不辞劳苦。誉满当代中国科坛的严济慈、胡坤陛等都曾得到熊庆来的帮助。就这样，熊庆来在国立东南大学创建了我国第一个数学系，聚集了高鲁、段调元、钱宝琮、杨武之等老一辈数学家，大大推进了数学学科在中国的发展，他被公认为中国近代数学的先驱。后来，清华大学改制中，最早一批数理学科的当家教授，如熊庆来、叶企孙、吴有训、杨武之等，都是由国立东南调过去的，包括一些青年骨干教师如赵忠尧、施汝为、陆学善等，也都是东南大学数学系毕业后即到清华任教的。
1925年秋，熊庆来曾到西北大学任教一学期，而次年的春季学期仍回东南大学。
组建数学研究部
由于熊庆来的卓越成就，1926年，清华大学邀请熊庆来创办数学系，担任该系的教授和系主任。执教清华期间，他在搞好教学工作的同时，还提倡加强数学研究工作。
在1930年代理清华大学理学院院长之后，他着手建立了我国第一个数学研究机构——清华大学数学系研究部，他是指导老师之一。蜚声当代数学界的美籍大数学家陈省身，就是当时该部的研究生。他在任清华算学系系主任的9年间，又辛勤培养了一大批在国内外享有盛誉的优秀人才。
有人说：“中国的数学家约有一半出自清华算学系。”著名的物理学家钱三强、赵九章、彭恒武都是熊庆来在清华任教时的学生。
潜心研究函数论
熊庆来在“函数理论”领域造诣很深。1932年，熊庆来作为中国代表赴瑞士苏黎世参加国际数学家大会，这是中国代表第一次出席国际数学会议。世界数学界的先进行列中，从此有了中国人。
会议结束后，熊庆来利用清华规定的五年一次的例假，转赴巴黎庞加烈研究所，与著名的函数论专家G.瓦利隆一起致力于函数值分布理论的研究。
经过两年的潜心研究，熊庆来在函数论方面取得了举世瞩目的成绩，以《关于无穷级整函数与亚纯函数》为题的论文于1934年荣获法国国家理科博士学位，成为第一个获此学位的中国人。在函数论中有穷级整函数的值分布问题，经波莱耳（Borel）研究而臻于完善，无穷级整函数虽有布鲁门达耳（Blumenthal）的工作而未能与波莱耳对有穷级整函数的理论相媲美。熊庆来首先证明奈望利纳（Nevanlinna）所引入的函数T（r）乃逐段解析函数，然后证对每一个亚纯函数f（z），存在一个合于波莱耳正规增长性的正值非减函数U（r）=ρ（r）logr定义函数f（z）的无穷级ρ（r），借此作成无穷级亚纯函数的一般理论。此理论有两个特点：（1）包括所有无穷级亚纯函数与无穷级整函数；（2）就整函数而言，其表达式的精确性同于波莱耳关于有穷级整函数的研究，而优于布鲁门达耳的结果。此无穷级被国际上誉为“熊氏无穷级”，被广泛引用，载入了世界数学史册，奠定了熊庆来在国际数学界的地位。
1933年，熊庆来载誉回到清华，继任数学系主任，创办了《中国数学学会会刊》，出版了《高等算学分析》一书，确立了在中国现代数学史上的奠基性地位。
1934年，熊庆来继续担任算学系主任和教授。翌年，他聘请法国数学家H.阿达玛和美国数学家“控制论”的奠基人N.威纳来清华讲学，为高年级学生和研究生开拓视野，帮助他们提高研究能力。当时的研究生陈省身、吴大任、庄圻泰、施祥林、段学复等人，后来都成为著名学者。熊庆来在晚年曾谦虚地回顾说：“平生引以为幸者，每得与当时英才聚于一堂，因之我的教学工作颇受其鼓舞。”
成立数学会
1935年，中国数学会在上海成立。熊庆来为发起人之一，并任首届理事。他还会同北京、上海等地会员倡议，创办《中国数学会学报》，并任编委。
1936年，在熊庆来和其他数学界前辈的倡议下，创办了《中国数学会会刊》，熊庆来任编辑委员。这个会刊即是现今的《数学学报》的前身，可以说是中国的第一个数学学报。
求真求新
熊庆来担任云南大学校长时，曾与省主席龙云约法三章：校务行政省政府不加干预；校长有招聘、解聘教职员之权；学生入学须经考试录取，不能凭条子介绍。龙云均表同意。
多年的教学、科研，两次赴法深造，使熊庆来认识到发展高等教育培养人才的重要性。他认为，“教育学术为百年大计”，大学教育乃为“建国大业预储人才”，应予大力扶持。
他强调：“大学的重要，不在其存在，而在于其学术之生命与精神。”“其生命表现于所有的教学工作、研究工作，以及师生之种种高尚活动；其精神，内则表现于教学之成绩，钻研结果，与夫德行之砥砺，外则表现于师生对社会之影响，校友对社会国家服务之努力。”
可以看出，熊庆来已充分认识到教学、科研及其统一对发展大学教育的重大功用：教学和科研关系到一所大学的生死存亡，是不可或缺和偏废的。他非常重视师生（包括毕业的学生——校友）的质量，要求在云南大学“其造就不在一般国立大学毕业生之下，而为国家有用之才”。
出于对云大的热爱和期望，熊庆来亲自撰写《云大校歌》歌词：“卓哉吾校……四时读书好，探究境界更无垠。努力求新，以作我民；努力求真，文明允臻。以作我民，文明允臻”。歌词言情吐志，气魄宏大，能激发学生励志求知的激情，也体现了他的办学思想。他还制定了“诚、正、敏、毅”的校训，要求每一个学生都要诚实、正直、聪敏又有坚毅的学习精神。
由于历史及地理原因，我国西南边疆的高等教育发展缓慢，这对开发西南极为不利。鉴于此，熊庆来提倡全国高等教育应均衡发展，内地或边疆，应全面考虑，不宜倚轻倚重。
他认为：“我国高等教育，向系设于北方及京沪一带，殊失教育均衡发展之意。”“省大（指省立云南大学）经费，过去极为有限，较诸国立各大学，仅三分之一强，而延聘教授人才，颇感不易。”所以，他主张把当时尚属云南省立的云南大学改为国立，“以国家力量，促其发展”。在他的努力争取下，云大于1938年改为国立，并成为全国抗日后方文化中心之一。
熊庆来还强调要树立好的校纪校风，他认为必须对学生严格要求，杜绝考试作弊；课堂教学、实验、习题等环节一环也不能放松。如此严格要求的结果，使云大毕业生的质量可与一些老牌大学媲美。
民主治校
师资队伍水平是关系到学校教学质量的首要条件，要想培养出高质量的专门人才，首先必须拥有一支过硬的教师队伍。熊庆来出掌云南大学的第一条改革措施便是有关师资建设问题。他信任人，也善于用人。他给予各学院院长和系主任在很多问题上的自决权，尊重他们的决定。只要拿得出成绩，把系、学院搞得好的，他总是放手让他们充分施展才华。
他没有校长的架子，一贯平易近人，和蔼可亲，关心别人。逢年过节，他常把单身教员请到家里吃饭。他勤俭办学，事必躬亲。为了聘到好的教授，他提出给外省来的教授以高薪，他自己和云南籍教员，则只领取规定的工资。在他的表率作用和严格要求下，学校机构精干，工作效率颇高。注册组、庶务组人少事杂，却把诸事管理得井井有条，并以热情周到的接待让新来的教师觉得云大是个可以安身立业的地方。
在聘用教师时，熊庆来不拘一格，重才不重名，对有真才实学的新秀大胆擢用。如吴晗，在清华任明史研究讲师，熊庆来则将其借聘到云大任历史教授。
因为是借聘，期满后还可以回原校，自由流动，解决了不能回原地的后顾之忧。因而吸引了大批学者专家前来应聘，如数学家何鲁、植物学家严楚江、土木工程专家李炽昌等24人。
不过，在另一方面，熊庆来选聘教师却非常慎重，“一本重质不重量的宗旨”，宁缺勿滥。对不甚了解的人来云大任教，他都要从各方面仔细考察，同应聘者进行多次交谈，直到有所了解，方肯聘用。
所以，他对职称、待遇把握得也较严，高级职称及有关待遇只授予那些有真才实学者。王士魁留法10年，第一年只给讲师职称。