1860年2月，太平军将至常州，盛宣怀随父母逃往江阴长泾镇，再逃至盐城。时盛康正权湖北粮道，派人接到湖北。
1862年，盛宣怀与董氏结婚。盛康任湖北盐法道，四川与淮北互争引地，长期相持不下，盛宣怀建议川、淮并行，难题得以解决。盛康益勉以有用之学。当时先后担任湖北巡抚的胡林翼、严树森都是经世派著名人物，军务、吏治严明整饬，冠行于各行省。盛宣怀耳濡目染，事事研求，也慨然以匡时济世自期，“生平事功基于此矣”。
1866年，盛宣怀与二弟一起回武进县应童子试，双双入泮。
1867年，祖父盛隆去世，盛康扶柩回籍。盛宣怀乡试落第，意颇怏怏。盛康家居守制，一意为惇宗睦族之事，设义庄，增祭田，建义学，修宗谱，盛宣怀也都参与规划。
1870年4月，湖广总督李鸿章帷幄需才，无锡杨宗濂京卿写信给盛宣怀，招他入李鸿章幕府。李鸿章本来和盛康即为好友，一见盛宣怀更是深为器赏，派委行营内文案，兼任营务处会办。盛宣怀像机要秘书一样随侍李鸿章左右，磨盾草檄，顷刻千言，同官皆敛手推服。不久，天津教案发生，外国以武力相威胁，清政府调李鸿章率部开往河北备战。盛宣怀随行，每日与淮军大将郭松林、周盛传等讨论军事，历练日深，声誉日起。接着即被奏调会办陕甘后路粮台、淮军后路营务处。盛宣怀以议叙主事改候选直隶州，其从军才一年多，即保升知府，升道员，赏花翎二品顶戴。
1871年，畿辅大水成灾，盛康倡捐棉衣、赈米，命盛宣怀至淮河南北劝募集资，购买米粮，由上海运往天津散发，这是盛宣怀办理赈务之始。
1872年5月，盛宣怀见李鸿章、沈葆桢在议复闽厂造船未可停罢折内，皆以兼造商船为可行，即建议他们速办。李鸿章深以为然，命盛宣怀会同浙江海运委员朱其昂等拟订章程，呈交江、浙督抚，他们也交相赞成。李鸿章于是札委盛宣怀会办轮船招商局事宜，兼管运漕、揽载。这是盛宣怀办理轮船航运之始。8月，盛宣怀应北闱乡试，又名落孙山。
1874年，以直隶水灾赈抚案叙劳，赏加布政使衔。
1875年秋，直隶总督李鸿章会同湖广总督李翰章、两江总督刘坤一札委盛宣怀督办开采湖北煤、铁矿务，仍兼理招商局事，这是盛宣怀办理矿业之始。
1876年6月，盛宣怀随李鸿章至烟台，与威妥玛谈判马嘉里案，多所赞画。英商在上海擅筑吴淞铁路，李鸿章派盛宣怀至上海与梅辉立谈判。8月，匆匆应秋试，出闱，即与梅辉立定议于南京，以28万余两银买断，将铁路拆毁。榜发，又未考中，盛宣怀从此绝意科举，不再应试。
1877年2月，盛宣怀以直隶尽先补用道禀请赴部引见。李鸿章奏称盛宣怀心地忠实，才识宏通，于中外交涉机宜能见其大，其所经办各事，皆国家富强要政，心精力果，措置裕如，加以历练，必能干济时艰，为国大用。当时，河北、山西、河南等省连年大旱，赤地千里，河间府灾情严重，李鸿章奏派盛宣怀与李金镛办赈。
1879年10月，盛宣怀署天津河间兵备道，首先综理赈务，集捐数十万发放。还裁革天津县书差供应各项积弊，建广仁堂，留养孤儿，设戒烟局，戒除万人。李鸿章欲效法外国以自强，常与盛宣怀商讨。盛宣怀认为必须兴办铁路、电报。铁路较难，宜稍缓，电报应急起图功。李鸿章说这也是他的愿望，请盛宣怀协助办理，这是盛宣怀办理电报之始。盛宣怀请李鸿章照招商局办法招集商股，奏设津沪陆线，设电报学堂。
1881年冬，津沪陆线竣工，李鸿章奏派盛宣怀为总办。
1882年，盛宣怀请假回南方。朝鲜发生壬午兵变。清政府命在籍守制的李鸿章驰赴天津，部署军事，署北洋通商大臣。李鸿章函招盛宣怀销假回津。英、法、德、美各国请设立万国电报公司于上海，拟添由上海至广东各口及宁波、福州、厦门、汕头海线。盛宣怀要求劝谕华商自设以争先，李鸿章遂派盛宣怀至上海，次第开办。
1883年春，李鸿章回合肥葬亲。法国侵略越南，中法关系骤然紧张。清政府命李鸿章驻上海，统筹全局，盛宣怀参与机宜。7月，李鸿章回直隶总督署本任，盛宣怀随同抵天津。李鸿章计划兴办海军，盛宣怀缮具条陈，得到赞许。两广总督张树声奏调盛宣怀赴广东办理沙面案件，闽浙总督何璟、福建巡抚张兆栋奏调盛宣怀赴福建重用，李鸿章上《奏留盛宣怀片》，称盛宣怀精明稳练，智虑周详，于交涉重大事件，洞悉症结，是以经办数事，刚柔得中，不为挠屈，历著成效。今之熟悉洋务者，往往于吏治、民生易生隔阂，究之洋务与吏治，不应分为两途，盛宣怀施措咸宜，经权悉协。李鸿章曾保荐他堪胜关道，兼备使才，如试以通商繁剧之地，历练数年，当能宏济艰难，缓急可恃。盛宣怀认为李鸿章是他毕生第一知己，更加感激自励。5月，李鸿章奏准盛宣怀署理津海关道。海关道任内，盛宣怀挪金州矿款以济闽、粤电线之急，部议为办理含混，铺张失实，科以降级调用处分。左宗棠初入军机，正奏保盛宣怀才堪大用，乃再请查明妥议。李鸿章、曾国荃奉命复查，为盛宣怀辩解，改为降二级留任。
1885年7月，盛宣怀总理电线成绩卓著，李鸿章奏请奖励，以海关道记名简放。盛宣怀请将招商局运漕水脚照沙宁船一律，并准回空货船免税，经李鸿章、曾国荃奏准分别依行。翌年6月，授山东登莱青兵备道，兼东海关监督。
1888年7月，驻天津法国领事林椿奉其政府命令，至烟台与盛宣怀谈判云南、广东边界与越南北圻接线事件，10月，订立条约，经李鸿章奏准。
1891年5月，因倡捐劝赈，赏头品顶戴。
1892年，调任天津海关道，兼津海关监督，前后到烟台同法国驻天津领事林椿谈判滇、粤边界与越南北圻接线事件，订立条约；赴上海为招商局与怡和、太古订立齐价合同；在被焚的上海织布局原址设立华盛总厂，又劝告华商分设大纯、裕源、裕晋等纺织厂，李鸿章奏请以盛宣怀为督办。
1894年，日本侵略朝鲜。盛宣怀曾建议仿欧洲瑞士之例，由数大国公同保护朝鲜，格于清议，未被采纳。他曾屡次要求起用宿将刘铭传，清廷初不以为然，事急召之，刘不出。还曾要求募德国军官，训练新军；购买快船，协助海军。盛宣怀奉委办理东征转运，有人参劾他采办兵米，侵蚀浮冒。李鸿章查复奏称，前敌军米奏明饬由直隶按察使周馥、道员袁世凯就近在辽宁采办，无从浮冒，至天津招商局北栈被火所毁，商米、杂货，均系客商存件，并无官米在内，盛宣怀无从侵蚀。在平壤战役中，盛宣怀五弟盛星怀阵亡，盛宣怀忧劳愤激，一病几殆。
1895年4月，《马关条约》签订，盛宣怀以宿疾频作，未老先衰，阴有退志，屡请开缺，不准。后在天津创办头等学堂、二等学堂，即北洋大学堂。
1896年2月，刘坤一招盛宣怀至南京，商议新政条陈。随后张之洞约往湖北，商议铁路、铁厂等事。遂奏准由盛宣怀接办湖北汉阳铁厂，任铁路总公司。9月13日，光绪帝召见盛宣怀，谈修筑铁路、练兵、理财、育儿等事。光绪帝倾听动容，说诸臣皆不知之，患在因循耳。次日，即命直隶津海关道盛宣怀开缺，以四品京堂候补，督办铁路总公司事务，补授太常卿。同年腊月，铁路总公司成立于上海，奏明先造卢汉干路，其余苏沪、粤汉次第开造，不再另设公司。次年12月，调大理寺少卿。