1898年4月，在上海创办南洋公学（今上海交通大学），附设译书院。开办中国通商银行。7月入觐，光绪帝连续召对两次，命递《练兵说帖》。盛宣怀认为康有为等将尽举吾国之政教、法制而变易之，然不揣其本，不清其源，变法太锐，求治太急，朝局水火，萧墙干戈，忧未艾也。仓促南归，不久变法就告失败，盛宣怀认为政局难测。
1899年春，大学士徐桐奏称：轮船、电报创立三四十年，获利不赀，而上不在国，下不在商，所称挽回利权者安在？大学士刚毅南下筹饷，先查轮船、电报两局。盛宣怀按照所参各节，逐条答复，刚毅据以上奏，并陈明常年报效数目。9月至京，受到慈禧召见，问是否可以多设制造枪炮局，盛宣怀认为不如就湖北局推广。不久，又奏递练兵、筹饷、商务等30条。11月，慈禧再次召见，命暂时留京，备随时商询要政。
1900年2月，又有人奏称电报局权利太重，请遴员接管。盛宣怀也上奏折，陈述历办情形，恳求将所管各局、厂一律交卸，以让贤能，俾释负荷，保全末路。清廷未准。盛宣怀仍留京会议洋货税则，并酌拟税厘并征事宜。4月，陈明前往上海考察货物时价。时值义和团运动风起，清廷下令沿江、沿海各省招拳民、御外侮。盛宣怀认为这是“矫诏”，命令各电报局只密呈督抚，勿声张，又电告各督抚勿转行，不然就会酿成巨变。两广、两江、湖广、闽浙总督都表示赞成。两广总督李鸿章在电文中，也有“乱命不可从”之语。当时，各国纷纷调动军舰，江海各口，人心惶惶，盛宣怀首倡互保之议，密电各督抚，又找上海各领事，约定在长江流域及苏州、杭州等地，外国人生命财产，由各督抚保护，上海租界中外商民生命财产，由各国共同保护。这就是《东南互保条约》。盛宣怀又电请下密诏平乱，并联合各督抚电请特派李鸿章为全权大臣，速定大计，共筹补救。李鸿章奉命入京议和，经过上海时与盛宣怀密谈两天，说出了“和约定，我必死”的心里话，认为议和时机尚未成熟，决定由陆路北上以拖延时间。李鸿章约盛宣怀随行，庆王奕劻又专电奏调盛宣怀襄办和约。刘坤一、张之洞则函电坚留盛宣怀，不让北上。盛宣怀犹豫不决，问计于其父盛康，盛康认为时局如斯，宜退不宜进，盛宣怀乃决定留在上海。清政府任命盛宣怀为会办商务大臣（商务大臣为李鸿章），驻沪办事，承认上海一隅为集中地，盛宣怀又为之枢纽。11月，补授宗人府府丞。
1901年，清政府欲令盛宣怀管理财政，袁世凯赞成甚力。慈禧对荣禄说，今日看来，盛宣怀是不可少之人。荣禄说现在理财、交涉等事，仗着他处很多，目前交涉要紧，令其在上海办事，诸多方便，内用不妨且缓，遂作罢。8月，盛宣怀被任为办理商务事务大臣，议办通商各条约，改定进口税则一切事宜。李鸿章在京谈判和约，诸被束缚，殚心降志，愤郁致疾，写信给盛宣怀说，时危事棘，岂余衰暮所能堪，此中补救，惟执事是赖。一个月后，李鸿章病死，盛宣怀悲感劳瘁，骤发痰症，电请乞假调治。11月，慈禧懿旨：宗人府府丞盛宣怀赞襄和议，保护东南地方，著赏加太子太保衔。
1902年正月，盛宣怀任工部左侍郎，奏设勘矿总公司。9月，盛康病逝，盛宣怀电请开缺守制。清廷仍命盛宣怀一手经营卢汉、粤汉铁路总公司及淞沪铁路诸事宜。11月，继任直隶总督的袁世凯到上海吊唁盛康之丧，以与盛宣怀商议电报局、招商局问题。盛宣怀表示：电报局宜归官有，轮局纯属商业，可易督办，不可归官。我本不愿利权久操，为世指目。袁世凯回京与荣禄商定，另简电政大臣，改官办而不还商本，轮局亦由北洋派员接管。
1903年，盛宣怀应袁世凯之约北上，襄办慈禧与光绪帝谒陵大差。4月7日，慈禧与光绪帝召见，说“非汝等力保东南，恐无今日”。
1905年，盛宣怀与上海绅董创设红十字会，加入瑞士总会，中国遂永有红十字会主权。11月，电奏将上海铁路总公司裁撤，并归铁路总局唐绍仪督办，以专事权。铁路大权遂转入袁世凯的亲信、以唐绍仪为首的交通系。
1907年3月，盛宣怀奉命与吕海寰赶紧商定加税免厘一事，吕海寰旋任外务部尚书，清廷即命盛宣怀会商袁世凯、张之洞妥速筹议。11月，奉旨入京，慈禧召见，对盛宣怀说，苏杭甬路事发生风潮，或言英国要下旗撤使，或言百姓要抗粮拒官，特召汝来，解此一结。命盛宣怀随同外务部妥筹办理。
1908年2月，盛宣怀出任邮传部右侍郎。该部主管铁路、电报、航运、邮政，前三项皆为盛宣怀创办。乃命下三日，仍以商约原差又令前往上海，他向慈禧陛辞，慈禧问他何故又要离京，盛宣怀知道支他往上海不是慈禧的意思，不敢多言，唯唯而已。慈禧还说：“我有物赏汝。”但退朝之后，并无赏物。他认为这也是因为有阻尼者。盛宣怀将汉阳铁厂、大冶铁矿、萍乡煤矿合并为汉冶萍煤铁厂矿有限公司，奏折上后，慈禧对他说：“藏富于商，乃是正办。”盛宣怀于四月赴日本就医，考察厂、矿、银行，并与日本元老伊藤博文、松方正义等研求宪政、币制，参观公、私图书馆。10月，在神户知道慈禧与光绪帝先后病死，随即起程回上海。
1909年6月，轮船招商局董事会成立，选举盛宣怀为会长。盛宣怀认为备员邮传部而归商选，似于体制非宜，电邮传部婉却。邮传部尚书徐世昌等劝他担任。
1910年正月，清廷派盛宣怀为中国红十字会会长。摄政王载沣罢黜军机大臣外务部尚书袁世凯后，逐渐起用盛宣怀。七月初十日，盛宣怀到达北京，赴邮传部本任，并帮办度支部币制事宜。19日，浙路总理开缺，江西提学使汤寿潜电称盛宣怀为苏浙路罪魁祸首，不应令其回任，请收回成命，或调离路事以谢天下。清政府将汤寿潜即行革职，不准干预路事。
1911年1月6日，盛宣怀替代袁世凯的亲信唐绍仪为邮传部尚书。李鸿章之子李经方为左侍郎，吴郁生为右侍郎。4月，内阁改制，各部行政长官同负国务责，盛宣怀由本官简授邮传大臣。受事数月，收回邮政，接管驿站，规划官建各路，展拓川藏电线，厘定全国轨制。清政府接受盛宣怀的建议，宣称所有1911年以前各省分设公司，集股商办之干路延误已久，应即由国家收回赶紧兴筑，除支路仍准商民量力酌行外，从前批准干路各案一律取消。盛宣怀主张将先收归国有的川汉、粤汉铁路所招各股，改换官办股票，有不愿换票者，给还股本，或发还六成，其余四成发无息股票；川省铁路股实用之款，给国家保利股票，余款或附股，或兴办实业，另行规定，不得由股东收回。又议订与英、德、法、美各银行600万镑借款合同。从而引发四川、广东、湖南、湖北的保路运动。盛宣怀电四川总督，请出告示，严禁罢市、罢课，销患未萌。电湖广总督，称保路风潮只须略有兵威，不烦镇压。清朝官员群起指责盛宣怀肇祸，成为众矢之的。8月19日，革命党发动武昌起义，各省相继独立响应。盛宣怀电请袁世凯出山，同时向清廷推荐袁世凯。资政院弹劾盛宣怀违宪、乱法、激兵变、侵君权。10月26日，清政府将盛宣怀革职，永不叙用。盛宣怀离开北京前往日本，唐绍仪重任邮传大臣。
1912年元旦，孙中山在南京就任临时大总统，通过其代表告诉盛宣怀，民国对他并无恶感，若肯筹款，自是有功，外间舆论过激，可代为解释。9月，盛宣怀从日本回到上海。
1913年2月22日，汉冶萍公司召开特别股东大会，推选盛宣怀为总理。会后，又被举为董事长。5月18日，招商局召开股东大会，选举董事会，盛宣怀为副会长。盛宣怀认为孙中山在兴办实业方面“有理想而无经验，不足与谋也”。袁世凯则“措置大局，举重若轻，实超秩乎汉、宋祖而上之。方之华盛顿、拿破仑亦有过无不及”。当革命党人发动讨伐袁世凯的“二次革命”时，盛宣怀避居青岛，迫切希望袁军获胜，革命军速败。
1915年，日本曾威胁利诱盛宣怀同意“中日合办”汉冶萍公司，遭拒绝。
1916年3月25日，盛宣怀病逝于上海，终年73岁。