1913年春，袁世凯派人在上海火车站刺杀国民党重要领导人宋教仁，吴敬恒愤然离开北京，回到上海与蔡元培创办《公论报》，抨击袁世凯的专制统治，竭力鼓吹讨彭运动。后来，袁世凯镇压了孙中山领导的讨袁运动，孙中山流亡日本，吴敬恒出走英国。
吴敬恒十分关心国事，当1915年1月法国报纸披露袁世凯与日本谈判签订“二十一条”内容后，吴敬恒与蔡元培等函件来往，揭露袁世丧权辱国。有趣的是，袁世凯自以为地位巩固，革命党人已是穷途末路，只要稍加笼络一个有影响的人物，他便授勋位于吴敬恒，不料，吴敬恒毫不领情，立即写信回绝，其中有言：“切盼公等宝贵精神，专注于国难勿更以揶揄为消闲，侮辱书生。公民吴敬恒敬上。”这一封信诙谐而讽刺，传颂一时。
五四新文化运动期间，吴敬恒主张彻底抛弃封建传统文化，并在《中华新报》等报刊上写了大量抨击封建文化、建立新文化的政论文章，在全国产生很大的影响。
1922年，孙中山组织第二次护法运动中发生了陈炯明叛变，孙中山被迫逃到永丰舰，返回上海。吴敬恒得知这一消息，便从法国回国奔走于京、沪、粤间，劝陈炯明悔过讨贼，虽因陈炯明不听劝告而未成，但吴敬恒的一片爱国热忱和深入虎穴的勇气令人钦佩。
1926年，国共合作的北伐战争开始，在北代誓师大会上，年过花甲的国民党元老吴敬恒将孙中山的遗像和党旗国旗授给时任北伐军总司令蒋介石，并致词激励全体将士。
抗日战争最艰难的时期，汪精卫投降日本。吴敬恒最痛恨卖国求荣的汉奸，立即进行口诛笔伐，称汪精卫为“汪精怪”；陈璧君为“陈屁裙”；褚民谊为“鼠狒黑”，使人一提到这些名字，就对这“臭了自己，臭了国家，还臭祖宗，更臭子孙，真是畜类”的汉奸深恶痛绝。抗战胜利后，他以81高龄当门而坐，欢庆胜利，其欢乐之情，无异于一般青少年。