1908年五月，张謇以预备立宪公会名义，致函湖南宪政公会、湖北宪政筹备会、广东自治会及河南、直隶、山西、安徽、四川、贵州等省立宪派头面人物，商约齐集北京，恳请清政府速开国会。六月初，预备立宪公会会长郑孝胥、副会长张謇、汤寿潜等又两次发出请开国会电。6月24日，清政府批准了宪政编查馆拟定的《各省咨议局章程及议员选举章程》，章程颁布后，各省立宪派均忙于张罗咨议局议员选举活动，暂时把请开国会事搁置一边。
1909年各省咨议局先后建立，议长大多为各省绅商教育界较有声望的立宪派人士。八月，江苏咨议局正式成立，张謇当选为议长，随即发起国会请愿运动，要求速开国会，组成责任内阁。
1910年春，张謇召开江苏咨议局会议，决定再次请求速开国会。五月，又发动了第二次国会请愿。
1911年4月27日，至武汉，取得了湖北纱、布、麻、丝四厂的承租权。作为东南立宪派领袖为决定各省咨议局应采取的态度，决定由汉口北上进京。5月11日，车过河南彰德，顺道探访袁世凯。但对袁世凯的韬晦之计，张謇并没有看透，5月12日张謇抵京，被任命为中央教育会会长。
武昌起义后因张謇在上海，故由三哥张察出面成立通州军政府，宣布通州和平光复。
1912年1月1日孙中山就任中华民国临时大总统，2日张謇被任命为实业总长。政府新立，财政困难，急需军政各项费用。张謇作保为政府向三井洋行借得30万元，随后又以大生纱厂作抵押，向三井洋行再借50万。然新政府开支巨大，迫于无奈，孙中山、黄兴通过盛宣怀向日本正金财团出让汉冶萍公司50%的股权，以应付财政急需。张謇在上海得知消息后，立即致函孙中山加以劝阻，认为日本别有用心，盛宣怀尤不可信，抵押借款或让股权均有严重后果。此后临时政府秘书长奉孙中山之命向张謇作了说明，张謇不能曲谅此事，于2月12日正式辞去临时政府实业部长的职务。随后与章太炎等建立统一党，与孙中山领导的同盟会相对抗，以拥立袁世凯。
1912年2月12日，由胡汉民推荐，张謇主稿《清逊位诏书》，袁世凯逼迫清帝逊位。3月10日袁世凯在北京就任临时大总统。张謇为了让袁世凯尽快完成统一和建立行政秩序，以统一党和民社为基础，合并诸多政治团体，于5月初正式成立中华共和党，此后又将共和、民主两党合并，成立中国进步党。并将一切有影响、有号召力的革命党人尽可能网罗到北京，以减少不利因素。
清逊位诏书在孙中山、黄兴相继入京后，经他们与袁世凯，黎元洪联合蹉商，发表了“八大纲领”，国内政治似乎出现了升平景象，民族工商业开始复苏。张謇以为统一与秩序已经指日可待，因此以全部精力在南通家乡经营企业，推广地方自治。
1913年7月，袁世凯提出由进步党的熊希龄组织内阁。10月6日由国会选出袁世凯为正式总统，10月张謇应邀前往北京，就任熊希龄主持的内阁，总掌农林、工商两部。同年，北洋政府在北平设立导淮局，次年改为全国水利局，由张謇兼任总裁。
1913年11月7日，张謇去拜见袁世凯，提出“维持国会”的建议，但袁世凯要的是建立专制独裁统治，是更加集中和扩大的权力。
1914年2月，熊希龄内阁被迫总辞职，张謇因导淮工程却没有随同其他人一起辞职。张謇劝告袁世凯说，“解散国会、改总统制、祀天用衮冕”等，将会诱发新的动乱，可是袁世凯于5月以后干脆撤销国务院，改在总统府内设政事堂。随后张謇率实业团访美，并参观旧金山博览会。
1915年1月，袁世凯授张謇等为中卿。5月9日，袁世凯就“二十一条”与日本进行无耻交易，张謇深表不满，正式辞去农商总长职务。时袁世凯称帝之声甚嚣尘上，筹安会想拉张謇参加，被断然拒绝。11月再辞水利局总裁，彻底与袁世凯斩断一切联系，返回到南方，继续从事实业、教育、地方自治事业，并先后还请梁启超、杜威（美国）以及梅兰芳、欧阳予倩等前往南通演讲或演出。
1917年1月，由我国最早留学回国的农学家王舜臣、陈嵘、过探先发起组织的中华农学会，在上海教育会会堂召开成立大会（时张謇为上海教育会会长），公推张謇为名誉会长。
1912年至1921年的10年间，大生企业系统获得了突飞猛进的发展，特别是在1918年至1921年4年间，大生纱厂在海门常乐镇南扩建第三厂，并拟在四扬坝扩建第四厂，在天生港扩建第五厂，在东台扩建第六厂，在如皋扩建第七厂，在南通江家桥扩建第八厂，于吴淞扩建第九厂。
大生企业在欧战期间及以后几年中得到空前发展，1917年至1921年五年共获利560多万两。截至1921年为止，大生一、二两厂资本增加到360多万两，历年纯利累增总额共为1660余万两，同时着手兴办了金融业，扩充了航运业以及公共交通。到1927年时，南通的公路通车里程达到406公里，占江苏省的52.6%，约占全国的12.7%。此外还增设了一批大小不等的企业和事业单位。盐垦事业也有很大发展，他先后投资了70多个盐垦公司，南到长江口附近的吕泗场，北到海州以南的陈家港，包括南通、如皋、东台、盐城、阜宁、涟水等县，在濒临黄海的200余英里沿岸冲积平原上，公司林立，垦区遍布，占有土地总面积达455万亩，已垦面积70万亩，投资总额共2119万元。现今盐城的大丰、射阳两县既为当时大生资本集团的下属盐垦公司转化而来。
1920年前后，张謇的事业达到了顶峰，成为影响中国政局的重量级人物，被公认为“东南实业领袖”。他身兼南通实业、纺织、盐垦总管理处总理，大生纺织公司董事长，通海、新南、华新、新都盐垦公司董事长，大达轮船公司总理，南通电厂筹备主任，淮海实业银行董事长，交通银行总理，中国银行董事等职。大生资本集团为国内首屈一指的大企业，1921年大生资本集团的全盛时期资本总额达2480余万两，成为长江三角洲以棉纺织业为核心的综合性企业。
但随后情形急转直下。1921年淮河流域由于连续两月大雨，洪水泛滥，江苏受灾惨重，造成棉花价格上涨；袁世凯死后，军阀统治由表面统一转入公开混战，1922年爆发的直奉战争，造成大生主要产品关庄布失去了东北市场；同时由于大生历年盈余分配过巨，影响了扩大再生产资金的提留，而且欧战过后汇率变动，造成买入机器的成本大增，机器长期得不到更新；加上大生的投资面过广，大股东挪用巨额资金和无度的开支，造成了大生纱厂负债累累，资金枯竭，原料缺乏，生产几陷于停顿；特别是欧战结束后，日、美、英等国加紧向中国倾销商品和输入资本，再次使民族工商业陷于凋敝，尤其是以日资纱厂为代表的外强卷土重来，使得大生资本集团很快由盛而衰。
1922年起，大生各纺织厂开始连年亏蚀，债务不断增加，一厂结亏为39万多两，负债总额达到1242万余两，二厂结亏为31万多两，负债总额也达352万两。从此大生资本集团迅速走上衰败破产的道路。特别是1924年大规模的江浙之战和第二次直奉战争爆发，战火一直延烧到张謇赖以生存的长江口，对已处困境的大生资本集团无异是致命打击。
1925年大生资本集团的情况愈益恶化，当年7月，由上海方面的中国、交通、金城、上海四家银行和永丰、永聚钱庄组成债权人团全面接管大生企业，张謇被迫把将近30年苦心经营的全部企业交给债权人江浙财团接办。但是江浙财团也无法使这个老迈衰疲的大生纱厂起死回生，在全球经济危机的影响和日本纱厂的排挤下，大生纱厂依然产销两困，通海地区的大生资本集团在军阀混战的情况下走向最后崩溃。
1926年8月24日处暑，张謇病逝于南通。
1929年胡适为张孝若所作《南通张季直先生传记》的序言中说：“张季直先生在近代中国史上是一个很伟大的失败的英雄，这是谁都不能否认的。他独力开辟了无数新路，做了30年的开路先锋，养活了几百万人，造福于一方，而影响及于全国。终于因为他开辟的路子太多，担负的事业过于伟大，他不能不抱着许多未完的志愿而死。”
1953年12月，全国政协会议在北京召开，张謇的侄子全国工商联代表张敬礼有幸与毛主席、周总理同席。席间，谈到中国民族工业的发展时，毛主席说：“讲到中国的民族工业，有四个人不能忘记：讲到重工业，不能忘记张之洞；讲到轻工业，不能忘记张謇；讲到化学工业，不能忘记范旭东；讲到交通运输业，不能忘记卢作孚。”