1943年3月10日，美国陆军航空队将驻华特谴队编为美国陆军第14航空队，陈纳德晋升少将司令。陈纳德上任后，强烈要求罗斯福总统加强驻华空军力量，夺回中国战场的制空权，并伺机攻击日本本土。他在作战计划和指挥权等问题上与美军中国战区参谋长史迪威将军发生冲突。蒋介石对史迪威也多有不满，因此陈纳德得到蒋的支持。
为使陈纳德脱离史迪威的指挥，蒋介石于7月12日致电罗斯福，要求将陈纳德提升为中国战区空军参谋长。罗斯福采取了折中的办法，同意让陈纳德担任中国空军（而不是中国战区）参谋长。
指挥权限的扩大使陈纳德开始发动计划中的攻势作战。从7月下旬起，美日双方为争夺制空权在华中展开了激烈的空战。陈纳德指挥美空军，依靠“精密的情报通讯网”，仅在7月下旬的8天空战中，美军就击落日机62架，自己仅损失3架。
美空军掌握了制空权后，即对长江和北部湾的日舰进行轰炸，并接连袭击了汉口、香港和广州的机场、码头，给日军以沉重打击。1943年11月25日，陈纳德指挥美空军机队远征日军在台湾的机场，击落日战斗机15架，并把机场上的42架日机全部摧毁。
1944年秋，蒋介石与史迪威的矛盾激化。10月18日，罗斯福决定调回史迪威将军，改派魏德迈来华接替他任美军中国战区参谋长。史迪威离华后，马歇尔等人就开始考虑改组在亚洲的航空队，拟将所有驻缅甸和印度的空军调往中国，由驻华的空军司令部统一指挥第10和第14航空队。陈纳德坚决反对这一改组计划，然而他没有得到华盛顿的支持，也没得到蒋介石的支持。1945年7月6日，陈纳德提出辞呈，魏德迈等立即批准并任命了斯通将军接替陈纳德指挥第14航空队。
1945年8月1日，陈纳德带着失意离开中国回国。陈纳德在中国8年，协助中国人民抗战，为打败日本侵略者立下汗马功劳。蒋介石和宋美龄设宴为他送行，并授予他中国最高荣誉——青天白日大蓝绶带。
1942年7月以来，陈纳德率领美第14航空队摧毁了2600架敌机，击沉和击伤敌大量商船和44艘军舰，己方损失500架飞机。
陈纳德回国几天后，日本投降了。他对自己不能最后参与受降仪式十分难受。他说：“8年来我唯一的雄心就是打败日本，我很希望亲眼看看日本人正式宣称他们的失败”。
1945年12月，陈纳德重返中国。1946年10月成立了民航空运队，为行政院善后救急总署运送救急物资。1947年，陈纳德与中国女记者陈香梅结婚。1948年后，蒋介石军队在内战中节节失利，陈纳德的民航空运队又帮助蒋介石空运军队、给养。
1949年，陈纳德的回忆录《一个战士的道路》在纽约出版。1950年6月，空运队改组为控股公司，陈纳德任公司董事长。1958年7月15日，艾森豪威尔总统要求国会晋升陈纳德为中将。18日，美国国会通过晋升他为空军中将的法案。7月27日，陈纳德因病在华盛顿去世，终年67岁。