慢性阻塞性肺病由于病情反复发作，逐年加重，最终引起呼吸衰竭的发生。这种呼吸衰竭属慢性呼吸衰竭，起病缓慢，机体有一定的代偿能力，在吸入空气时虽有缺氧和二氧化碳潴留，但尚能坚持日常生活活动。一旦合并感染，很快进入慢性呼吸衰竭的失代偿期，致使病情危重。
慢性阻塞性肺病导致呼吸衰竭的主要原因为气体交换异常。常见于：
（1）肺泡通气不足合并呼吸道感染时，支气管黏膜炎症水肿加重，痰液堵塞管腔，潮气容积减低，导致总的肺泡通气量不足，可引起缺氧和二氧化碳潴留。
（2）通气／血流比例失调。阻塞性肺气肿可有肺泡与毛细血管的大量丧失，但在肺内并不均匀，有的肺段气道阻塞严重，肺泡通气不足，而周围毛细血管床完整，血流正常，出现通气／血流比例过低，发生肺内动静脉分流，另一些区域肺泡通气较好，而周围毛细血管床破坏严重，出现通气／血流比例过高，形成无效死腔，均可引起缺氧使动脉血氧分压下降；如病人气道阻塞严重，二氧化碳排出受阻，则还可发生二氧化碳潴留，使动脉血二氧化碳分压升高。
其他原因尚有膈肌疲劳，耗氧量增加。耗氧量增加是呼吸功能不足时加重缺氧的原因之一。感染时发热寒战及呼吸困难等都能增加耗氧量。近年认为呼吸肌疲劳，尤其是膈肌疲劳在呼吸衰竭的发病机制中亦占有重要地位。膈肌是吸气的主要动力，一旦发生疲劳，会导致呼吸衰竭。