书城科普读物人类地球未解之谜
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第23章 地球生物未解之谜(5)

大规模基因测序是人类基因组计划面临的首要任务,它涉及基因多态性、突变、缺失的检测。现在已可在1.28平方厘米生物芯片上,用分子探针检测32kb~几百kb区域中任何区段,这对检测患者是一个还是多个基因突变,指导治疗和愈后具有十分重要意义。

怎样利用该技术所揭示的大量遗传信息,去探明人类众多疾病的起因和发病机理,并为其诊断、治疗及易感性研究提供有力的工具?这是继人类基因组计划完成后生命科学领域内又一重大课题。现在,以功能研究为核心的后基因组计划已经悄然走来,为此,研究人员必须设计和利用更为高效的硬软件技术来对如此庞大的基因组及蛋白质组信息进行加工和研究。建立新型、高效、快速地检测和分析技术就势在必行了。这些高效的分析与测定技术已有多种,如DNA质谱分析法,荧光单分子分析法,杂交分析等。其中以生物芯片技术为基础的许多新型分析技术发展最快也最具发展潜力。早在1988年,拜恩斯等人就将短的DNA片段固定到支持物上,以反向杂交的方式进行序列测定。当今,随着生命科学与众多相关学科(如计算机科学、材料科学、微加工技术、有机合成技术等)的迅猛发展,为生物芯片的实现提供了实践上的可能性。

生物芯片的设想最早起始于20世纪80年代中期,20世纪90年代美国Aflymetrix公司实现了DNA探针分子的高密度集成,即将特定序列的寡核苷酸片段以很高的密度有序地固定在一块玻璃、硅等固体片基上,作为核酸信息的载体,通过与样品的杂交反应获取其核酸序列信息。生物芯片由于采用了微电子学的并行处理和高密度集成的概念,因此具有高效、高信息量等突出优点。

那么,研制生物芯片的最关键技术又是什么呢?首先是芯片的制备,目前,国外高密度基因芯片的制备技术主要是光脱保护原位合成法。该技术已被美国Affymetrix专利保护。因此,高密度芯片只有该公司生产。其他公司大都采用打印、喷印、点样等中、低密度基因芯片的制备技术。这使得Afly鄄metrix公司成为基因芯片领域的领头羊,其股票已在美国纳斯达克上市,一度涨势强劲。但其芯片在阵列杂交温度的一致性及基因探针的正确性方面尚有缺陷,因此,美国FDA尚未批准Aflymetrix公司生产的基因芯片用于临床。另一方面,由于光脱保护原位合成法合成高密度基因芯片价格十分昂贵,严重限制了它的应用。因此,引入市场竞争机制,发展其他新型核酸阵列原位合成法将是芯片市场发展的必然趋势。

其次是结果检测,目前主要有两种方式:激光共聚焦荧光显微扫描和CCD荧光显微照相检测。前者检测灵敏度、分辨率均较高,但扫描时间长;后者扫描时间短,但灵敏度和分辨率不如前者。虽然荧光检测在芯片技术中得到了广泛的应用,但是荧光标记的靶DNA只要结合到芯片上就会产生荧光信号,而目前的检测系统还不能区分来自某一位点的荧光信号是由正常配对产生的,还是单个或两个碱基的错配产生的,或者兼而有之,甚或是由非特异性吸附产生的,因而目前的荧光检测系统还有待于进一步完善与发展。有研究者正试图绕过荧光标记,建立新的检测系统,以提高杂交信号检测的灵敏度。

美国《财富》杂志在1997年3月重点介绍了基因芯片技术,论述了未来产业化的前景,该文预测“在2005年仅仅在美国用于基因组研究的芯片销售额将达50亿美元,2010年有可能上升为400亿美元冶。这还不包括用于疾病预防及诊治以及由于生物芯片的重大意义和巨大的商业潜力,北美和欧洲许多国家的政府和公司投入大量人力物力来推动此项研究工作。如美国的国立卫生研究院、商业部高技术署、国防部、司法部和一些大公司以及风险投资者投入了数亿美元的巨资。基因芯片以及相关产品产业有可能成为下一世纪最大的高技术产业之一。

鉴于生物芯片技术具有巨大理论意义和实用价值,目前国际上开展此类研究的大学、公司已超过百家,中国在1998年也开始此项研究,国家自然科学基金提供特别资助,许多大公司也相继投入资金参与研究开发。例如,军事医学科学院、清华大学、中科院上海冶金所等单位已在生物芯片技术方面取得了较大突破,相信不久将有中国生产的生物芯片产品投放市场。但与国外相比,中国基因芯片产业只是刚刚起步,大多仍处于实验室研制阶段。星湖科技重拳出击基因芯片第一次将基因芯片这一生命科技的前沿领域带入中国的资本市场。除星湖科技以外,复星实业、上海医药、哈高科、河池化工以及友好集团都已涉足基因芯片的研究和开发,而西安高科、陕西超群等公司也在积极谋求利用资本市场融资渠道尽快实现基因芯片的产业化,可以说中国在一定程度上形成了基因芯片开发的热潮。

生物芯片是一个学科高度交叉的研究课题,需依靠多学科的科学家和工程技术人员通力合作,它的深入研究和广泛应用,将对21世纪人类生活和健康产生极其深远的影响。

人造器官之谜

人体任何器官的短缺、老化、病变和衰竭,都将威胁到自身生活质量和健康。但如果有了各种各样的人造器官,情况就完全不同了:我们可以用人造皮肤来拯救烧伤患者的生命:用人造眼睛为盲人带来光明;用人造手指、脚趾使残疾人也能行动敏捷自如。

在普遍信奉“人造优于自然冶的未来世界,人类对于人造器官的钟爱几乎达到了狂热的程度。只要他们稍稍对自己身体的某个自然器官感到不适或者不满意,便要去医院换上一个“人造器官冶。未来的医院就像一个修理铺子,那里摆放有许许多多人造的器官,随时满足你修理自己的要求,就像现在自行车哪个零件坏了,可以调换一个新零件似的……久而久之,一些未来世界的有识之士开始感到忧虑了:人们换上的人造器官越来越多,以至于人和机器人很难分辨清楚,于是,未来的联合国不得不以立法进行干预,法律将明文规定,人体器官的机械数量不可超过50%……这只是一部科幻小说中描述的未来人类对人造器官的忧虑。而对于现代人来讲,面对着成千上万需要器官移植的患者的痛苦表情,我们真正忧虑的是如何利用人造器官,来拯救一个个垂危的生命。尽管在20世纪,器官移植已取得重大成就,但正如俄罗斯医学家、器官移植专家瓦列里·舒马科夫所言,可供移植的器官总是无法满足等待者的需要,患者不得不长时间地等待,有的人往往就在漫长的等待中撒手人寰。此外,异体器官的排斥反应也使手术成功率大大降低。所以,科学家们试图利用人造器官来造福人类。

美国科学家最近正在研制一种塑料“人造肺冶,它将主要用于拯救肺癌患者的生命,同时还可用于替换慢性哮喘、肺囊肿性纤维化、肺气肿患者受损的肺脏。预计它是将一个如CD盘大小的、可以嵌入人体胸腔的塑料扁盒,盒子内包含一个向血液输送氧气的多孔纤维管网络。当人造塑料肺被置入患者胸内时,体内的血液就会通过多孔纤维管网络,这时氧气就会融入人体血液。

同时,塑料肺把本该通过嘴和鼻子排出体外的二氧化碳,自动导出体外。尽管这种人造塑料肺已能取代大部分自然肺的功能,但它还无法进行自然肺为满足人体不同能量需要而产生的生理反应。然而科学家们相信,设计技术和材料上的改进,将使人造塑料肺很快进入实用化。

在研制“人造肌肉冶方面,日本的科学家做出了杰出的贡献。日本茨城大学长田义仁教授主持的一个研究小组,成功开发出了用电压实现屈伸动作的人造肌肉。它的材质是一种化学名为“聚丙烯酰胺异丁烷横酸冶的高分子凝胶,其三维结构的片状个体大小约2厘米。研究人员在实验过程中先用试棒从两端将其拉开,搭在加有表面活性剂(肥皂类)的水槽上,然后在材料表面交替施加正负电压;这时凝胶片就会像尺蠖一样屈伸拉动试棒,速度为每分钟25厘米。这项技术可望用于将来制造假肢中的人工肌肉及人工脏器的动力源。

乌克兰科学家最近还研制成了具有人体肝脏功能的“人造肝脏冶,并在临床应用上取得了很好的效果。这种人造肝脏重约50千克,主要由电子元件、探测仪和泵组成。肝脏病患者利用这种人造肝

脏接受治疗时,在4~10小时的一个疗程里,能够过滤20~25升血液,同时排除自体肝脏中40%的有毒物质。在治疗过程中,人造肝脏不会损坏人体内的蛋白质,并能初步合成人的自体肝脏所能形成的对人体有用物质。除了用人工合成材料来制造人体器官,用基因工程来培植活体器官也已成为许多国家的重点研究课题。如今,许多商业及学术研究组织正在利用从胚胎或患者身体上取下的细胞组织,辅以特殊的生物材料,培养活体组织或器官。科学家们预测,到2019年,通过基因工程方法培植的活体器官和组织,将被广泛用于器官移植。

到那时,如果一位老人被告知他的心脏正在急速衰竭,需要及早更换左心室的话,他的主治医师便会将他健康的心脏细胞组织切片送到一家“组织实验室冶(即人造器官工厂)。在那里,专业研究人员利用组织切片和特殊聚合物,为患者“度身冶制造出一个代用的左心室。3个月后,代用左心室将经过冷冻和包装后被送往医院,医生将它替换到老人的心脏内。由于代用品相当于老人自己的器官,手术之后自然不会发生任何排斥反应,老人的生命便因此而得以延续。

然而,对于制造整体器官来说,组织工程所面临的最大问题是:绝大多数器官需要自己的脉管系统(也就是血管网)来获取所需养料并实现器官应有的功能。因此,研究人员在制造完整器官之前,必须首先解决如何制造血管这一难题。

美国麻省理工学院的生物医药专家罗伯特·兰格和劳拉·尼科拉森,率先用少量从家猪体内提取的细胞制成了一条完整的血管,实现了此领域内的一项重大突破。人工合成的血管可以像真的血管一样工作。研究人员将这种人造血管移植到家猪大腿主动脉上,在几周内该血管一直保持畅通,未发生血液凝结。新的动脉血管对于心脏血管替代手术来说,可谓是天赐良物。但要建造更为复杂的器官所需的最细的血管——毛细血管,就意味着组织工程要达到微米级,而这对于当今普通的制造技术来说是一大难题。

研究人员计划使用芯片制造中的光刻技术来建造毛细血管。他们首先在手掌大小的硅片上蚀刻出毛细血管状相互交织的网状结构,然后以此为模板来浇铸可降解聚合物;再从模板上取出进行分层组装,就可以形成毛细血管框架;最后在管状框架上覆盖内皮细胞,这便构成了毛细血管。不过,仅仅浇铸一次还不可能满足人造器官的需要。例如制造人造肝脏所需的毛细血管,就需要用1/4个足球场大小的模板,而目前技术根本不可能制出直径30米的硅片。所以,研究人员希望通过将数千层毛细血管网与肝脏细胞相连,实现人造肝脏的基本结构。

尽管目前的技术还不能制成有复杂血管的器官,但是已经有一种用组织工程制成的器官开始为人类服务,这就是人造膀胱。美国波士顿儿童医院泌尿科医师安东尼·艾特拉,从1990年左右就开始设计人造膀胱。在20世纪90年代后期,艾特拉曾为6只小猎犬制作了人造膀胱。他们发现不仅周围组织的血管长入人造膀胱且发育良好,而且功能与健康小狗并无多少差别。这一实验大大坚定了研究人员的信心,他们决定从2000年开始研制人类膀胱,不过这个过程将是漫长的。因为膀胱是由20种不同类型的细胞组成的复杂系统,研究人员仍需克服许多技术难题,才能为众多需要移植膀胱的患者解除痛苦。

而用组织工程构建人造心脏,就更是一项艰巨的任务了。虽然目前制造心脏的工作量十分巨大,但如果将此工作细分为提取心肌细胞、制造承载这些细胞的框架等部分的话,在众多研究人员的共同努力下,还是有望获得成功的。在美国国家卫生研究所的资助下,华盛顿大学的研究人员正计划用组织工程手段为受损心脏制造出修补组织,然后再制造出可用于移植手术的左心室。人们有理由相信,人造心脏的问世也不过是个时间问题。

有人预言,21世纪人类将迎来人体器官更换的新时代。科学家们预计:

2017年,将出现第一个人造大脑;2019年,将为盲人和弱视者发明人造眼睛,同时,通过基因技术培植的活体器官和组织将成为移植器官的主要来源;而进入2020年,更将系统推出通过更换器官使人类延年益寿的方法,届时人类有望大幅度地提高寿命。若照此发展下去,也许将来有一天人类真能够“长生不死冶“万寿无疆冶。但也有人担心,这未必是一件好事。正是因为生命有限,所以人们珍惜生命的意义,无限延长寿命,其实生命已经“异化冶。