公元前336年，亚历山大继位——令然吃惊的是，他几乎一座上王位就立即显示出他卓越的征服和统治能力，仅仅一年时间，他就完成了雅典、斯巴达或者底比斯数百年来梦寐以求的事情，即统治整个希腊半岛。亚历山大在成为马其顿国王一年后又成为希腊各城邦的共主，并且他因此拥有了一支希腊联军，这使得亚历山大拥有了可以征服波斯的实力。
公元前335年底或334年初，21岁的亚历山大率3万步兵和5千骑兵，渡过赫勒斯庞海峡，第一次踏上亚洲的土地，亚历山大远征由此开始。亚历山大所统率的希腊联军主要是步兵，步兵中以马其顿方阵兵为核心力量，骑兵则以希腊帖撒里亚骑兵为主，当然还有一支更加精锐的马其顿近卫骑兵。美国军事理论家杜普伊认为，马其顿步兵方阵是当时世界一项真正的军事组织和战术革命（注：见《武器和战争的演变》85年中文版）。
在亚历山大大帝气势恢宏的远征中进行过不计其数的大大小小战斗，但其中以四大会战为决定性战役。第一场战役第一战就是横渡赫勒斯庞以后不久的格拉尼卡斯（Granicus）战役，这实际上是第一次波斯和亚历山大军队之间的正面和全面对抗，波斯方面共有边疆省份的3位总督，其中就包括波斯皇帝大流士的附马所统率的庞大波斯军队，共计4万人，其中2万波斯骑兵，2万希腊雇佣兵。然而士气低沉的波斯军队被锋芒正盛的亚历山大联军一举击溃，亚历山大本人所带领的马其顿近卫骑兵充当了制胜的核心，亚历山大本人也身先士卒，他亲自砍杀了两个波斯总督，他自己的头盔也在战斗中被其中一位波斯总督打落。
格拉尼卡斯战役后，亚历山大声威大振，然而也就是在这次战役后，亚历山大发现波斯拥有一个绝对优势，那就是波斯拥有一支强大的舰队，而希腊世界在萨拉米海战后再也没能集结起如此规模的海上力量，这也意味着亚历山大根本不可能在海上与波斯舰队正面对抗。而波斯舰队则可以肆无忌惮地从海上绕到亚历山大军队的背后，其袭击他越来越长的补给线。
当面对这一难题后，许多人表示无可奈何，似乎只有回到希腊建造一支能与波斯舰队抗衡的海军后才能彻底解决这一问题，然而，伟大的统帅之所以能够伟大，不是因为他具有所有方面的绝对优势，而是善于发挥手中现有的优势。亚历山大无法从海面上消灭波斯舰队，那么，他就发挥他的陆地优势，对波斯军队进行了一次釜底抽薪式的打击——在结束格拉尼卡斯战役后，他没有乘胜追击，而是掉过头来稳定后方，同时他进行了一次沿海岸线方向的远征，他从土耳其出发，然后一路向南先后攻击叙利亚、巴勒斯坦，然后进入埃及。这次远征的目的就是清除地中海东岸的波斯港口，这等于拔除了波斯舰队的根基——这些港口原本是波斯舰队的补给地和维修地，但现在城头上飘扬的是希腊旗帜，这使得波斯舰队在整个地中海东部找不到一个合适的港口，因而波斯舰队尽管没有被消灭一艘战舰，但却再也无法威胁亚历山大的补给线。
在稳定了后方和补给线后，亚历山大紧接着就迎接波斯皇帝大流士的御驾亲征，伊苏斯（Issus）会战开始了。在这场会战中，波斯军队占有明显的数量优势，阿里安在其《亚历山大远征记》说波斯军队共计为60万，这显然过于夸大其词，但波斯军队拥有倍数以上的数量优势却是确定无疑的。然而，战争从来不是依靠衡量人数来决定胜负的，波斯军队的士气和作战能力和他的人数一样令人怀疑，伊苏斯会战再次以波斯的完败落下帷幕。这一次，亚历山大同样没有追击，而是再次返回后方，巩固对已占领地区的成果，维护对地中海港口的占有，惩罚那些顽固的抵抗者，如这期间进行了着名的推罗城（Tyre）围攻战，历时7个月。
此后，亚历山大开始了对埃及的征服，在占领今天的埃及亚历山大港后，他自诩为埃及的阿蒙神之子，即太阳神之子。征服埃及后，亚历山大再次北上继续攻击波斯帝国，于是双方在阿贝拉（Arbela）（又称高加米拉（Gaugamela）会战）会战。此次战役亚历山大共有4万步兵和7千骑兵，而大流士也再次御驾亲征，他几乎集结了波斯帝国各部族所有兵力。普鲁塔克的古典着作《十二帝王传》中认为波斯军高达100万人，一贯夸张的阿里安也说波斯方面共计是4万骑兵，100万步兵，200辆大镰刀战车，15头战象，这当然不可信，唯一可信的就是波斯军队在此时仍然占据数量优势，比较真实的估计是波斯兵力约在20左右，另外还有约3-4万骑兵。然而，结果仍然一如既往，波斯再次大溃败，大流士也在逃亡中被部将杀死。至此，波斯帝国宣告灭亡。
当然，亚历山大远征的步伐并没有就此停止，他还在继续前进，他的远征军一路向东，所向披靡，甚至进入到了阿富汗山区，并进入印度。在这里，亚历山大进行了了他远征以来最后的一场大战役，即与印度进行的海达佩斯（Hydaspe s）会战。海达佩斯河畔，亚历山大远征军和前来抗击的印度国王波拉斯（Porus）隔河对峙，尽管这是一支与波斯军队迥异的军队，但亚历山大远征军同样再次赢得了胜利。这次战役后，亚历山大也同样用他的政治统治思想安排印度事务，他让失败的波拉斯仍然为印度的统治者，亚历山大的这种恩威并施的政治统治手腕在这里被证明是行之有效的，尽管波拉斯的两个儿子和一个孙子在战场上阵亡，波拉斯本人此后仍然对亚历山大仍然表现的相当效忠。
与亚历山大渴望征服世界一致，他也十分渴望了解这个世界，在他远征期间，他不断派人勘探这个世界，如他在印度期间，派人重新沿着波斯人曾经进行过的航线，即沿着印度河顺流而下寻找其出海口，并进入波斯湾，沿途绘制海岸图形；他还希望确定里海究竟是一个未知的大海还是一个大湖。
然而，公元前323年6月，在返回希腊的途中，他在巴比伦被谋杀了，于是，一场盛大的交响乐戛然而止。
亚历山大死后，他的帝国一分为四：印度重新独立，帝国的亚洲部分归其部将塞琉古（Seleucids）继承，即塞琉古帝国；埃及则由部将托勒密（Ptolemy）继承，这就是埃及的托勒密王朝，最后是马其顿本土及部分希腊半岛。