（干燥综合征并B淋巴细胞型恶性淋巴瘤）
病历摘要
患者女，32岁。自1991年始自觉口干、眼干，其后出现双侧腮腺反复肿大及间断发热。1993年行腮腺摘除术，病理示良性淋巴细胞增生。1994年确诊为原发性干燥综合征，即行中药治疗，病情平稳。1995年因乏力在当地医院就诊时发现肝肋下1.5cm，脾肋下10cm。查血常规示Hb30g/L，诊断为自身免疫性溶血性贫血。予泼尼松及铁剂治疗后，Hb恢复正常。1996年9月患者出现持续高热，T39℃~40℃，Hb34g/L，予泼尼松30mg/（次·d）、甲氨蝶呤15mg/（次·周）等药物治疗7个月后（1997年4月），患者出现颜面及双上肢水肿。行胸部CT检查示纵隔肿物及双肺多发囊性变，遂停用甲氨蝶呤等药，保留泼尼松继续减量治疗。1997年4月~12月间多次CT检查示肿物逐渐缩小，多发囊性变增多融合，未予治疗。1999年7月~11月患者反复出现发热、咳嗽、咳黄浓痰、胸痛，并逐渐出现胸闷、气促及活动后喘憋，予抗感染治疗后咳嗽、咳痰缓解，但喘憋进行性加重至夜间不能平卧。CT示肺部肿块，双肺多发囊性变。2000年1月28日在北京协和医院行CT检查，见双肺多发肿块影，纵隔淋巴结肿大。为进一步诊治收入我院。病程中患者有牙齿片状脱落及下肢皮肤淤斑。1999年9月因腰腿痛摄腰椎片示L1爆裂性骨折。无光过敏、口腔溃疡、雷诺现象，无泡沫尿及夜尿增多，无咯血、反复哮喘发作史。
体格检查Cushing氏面容，口唇紫绀，肝掌，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。见多枚龋齿。右肺呼吸音清，左下肺呼吸音低，可闻及少许湿啰音，未闻及哮鸣音。肝肋下2cm，质中，无触痛。脾肋下2cm。手、腕、足、踝关节无红肿。髋关节叩痛。未见杵状指（趾）。双下肢未见水肿。
辅助检查多次查血常规：Hb119~125g/L，WBC6.2×109/L，中性0.764~0.877，血小板（246~292）×109/L。血沉170mm/h。血清乳酸脱氢酶487~561u/L。蛋白电泳：白蛋白0.46，γ球蛋白0.258～0.292。IgG19.7g/L。斑点型抗核抗体阳性1：320。DsDNA：Farr法4.0%，TEIF（-），抗SSA（+）1∶4，抗SSB（+）1∶4。核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性1∶640。血轻链定量：κ17100mg/L，（正常值5980～13290mg/L），λ9440mg/L（正常值2800~6650mg/L）。尿轻链定量：κ96mg/L（正常值＜51mg/L），λ＜50mg/L（正常）。血免疫电泳：IgG、IgA、κ、λ轻度增高。骨髓涂片大致正常。骨髓活检（小片皮肤、骨及骨髓组织）：骨髓中造血组织与脂肪组织比例较多，血组织中粒、红比例大致正常，巨核细胞少见。骨核素显像示颅骨、左12后肋、左侧坐骨可见放射性异常增高区，第二腰椎压缩变形，双侧股骨头放射性增高，考虑股骨头坏死。血气分析示I型呼吸衰竭。入院后1周，患者在CT引导下行经皮肺部肿块穿刺活检。
讨论
甲医师结合患者的口干燥征、干燥性角结膜炎及血清学指标，干燥综合征（SS）诊断明确。肺内及纵隔的病变可从肺内病变角度考虑：（1）肉芽肿性疾病：①Wegener"s肉芽肿。以进行性坏死性肉芽肿和广泛的小血管炎为基本特征，活动期可有ANCA、抗SSA及抗SSB抗体，缓解期ANCA可消失。少数病例最后发展为恶性淋巴瘤。X线表现为肺内单发或多发实性肿块，常出现厚壁空洞，肺门及纵隔淋巴结增大者少见。②淋巴瘤样肉芽肿病：为系统性、血管浸润性、血管中心性坏死性肉芽肿病。病变主要累及肺、皮肤、神经及肾间质。虽有肉芽肿血管炎表现，但肉芽肿损害不明显，血管炎也非典型，可为白细胞破碎型或纤维蛋白坏死型。X线表现颇似转移性癌肿。（2）肺内原发性肿瘤：①肺肉瘤。为除肺癌外最常见的原发性恶性肿瘤。常见症状为咳嗽、痰中带血、胸痛。X线以周围型肿块为主，可有空洞，肺门及纵隔淋巴结不大。②原发性肺淋巴瘤。指起源于肺或仅侵犯肺及其区域性淋巴结的淋巴瘤，确诊后至少3个月内无肿瘤播散的证据。X线以外周型肿块为多见，常见巨块型。后期有肺门及纵隔淋巴结增大，确诊需病理。如从纵隔病变角度考虑：（1）胸腺瘤：多位于前上纵隔和前中纵隔，可有胸骨后痛和气急，晚期可出现血管神经压迫症状，如上腔静脉压迫综合征。X线可见纵隔内块状影，恶性者轮廓不清，伴胸膜反应。（2）淋巴瘤：本病基本特征为淋巴结肿大，常累及肺门及纵隔淋巴结。纵隔淋巴结肿大多见于霍奇金病，尤以年轻患者居多，可有呼吸道、肝、脾、骨骼受累。非霍奇金淋巴瘤（NHL）少有肺实质侵犯，但肺内可见实性密度病灶和浆膜腔积液，CT影像表现为纵隔淋巴结增大，可融合成块，增大的淋巴结可位于血管前或气管旁，增强CT值多增进30HU以上。本例诊断上存在的问题是：（1）1997年4月患者肺内及纵隔病变的性质是否与目前的病变一致？（2）两肺多发的边缘清楚的囊性气腔如何解释？
乙医师患者原发性干燥综合征诊断明确，肺内病变考虑如下诊断：（1）假性淋巴瘤：此病可伴发原发性干燥综合征，病程缓慢，可达10年以上，为B淋巴细胞介导的免疫反应形成慢性炎性病灶，经支气管肺活组织检查可有助于诊断。病理为成熟淋巴细胞的积聚，可见浆细胞性生发中心。免疫组化为多克隆表现，有κ、λ轻链。约5％可发展为恶性淋巴瘤。假性淋巴瘤一般无明显纵隔淋巴结肿大，而本例患者病初即有肿大的纵隔淋巴结。（2）原发于肺的淋巴瘤：此病非常罕见，在肺肿瘤中仅占0.5％，多数为低度恶性。B淋巴细胞的来源是由支气管黏膜相关性淋巴组织发展而来，浸润细胞形态单一，免疫组化呈单克隆κ轻链，bcl2阳性CD43表达，进展慢，治疗以局部切除及放疗为主，化疗疗效差。（3）淋巴瘤：常可累及肺、胸膜及纵隔淋巴结。肺部浸润途径有两个：一是由淋巴结蔓延至肺，可累及多个肺叶。二是通过淋巴管蔓延形成粟粒样肺淋巴瘤，也可形成孤立结节及空洞。综合此患者的临床资料，不排除由假性淋巴瘤进展为恶性淋巴瘤的可能。
丙医师原发性干燥综合征基础病变的X线表现为肺内间质纹理增粗、胸膜增厚、胸腔积液，也有心包病变。临床上表现为多脏器受累，这些均符合原发性干燥综合征的表现。但尚有以下疑点：（1）患者X线胸片有肺动脉段突出等肺动脉高压的表现，提示可能有二尖瓣病变，SS是否可累及心瓣膜？（2）肺内见多发囊泡样透亮区，并逐渐增多，是气腔，而不是癌性空洞，与SS难以联系，应考虑先天性支气管囊肿和淋巴管肌瘤病的可能。但前者一般不会逐渐增大增多，与本例不符；后者为一种很少见的疾病，可表现为肺部多发的囊泡样透亮区并进行性增多，而囊泡间肺组织正常。（3）纵隔病变：1997年4月患者的CT表现为前纵隔相当于胸腺部位的增大，但后来有所缩小，故考虑此纵隔病变与目前发现的肺内病变不是同一性质。（4）肺部肿块：近期CT提示的病变为近胸壁、胸膜的病变，而非按支气管肺段分布的肺叶、肺段的实变，这些病变的性质像恶性肿瘤，应考虑胸膜间皮瘤。但后者多表现为大量胸腔积液，与本例不符。而1997年CT表现的纵隔肿块可能SS相关的良性病变。
丁医师SS在呼吸系统的表现可包括：（1）鼻黏膜干燥；（2）气道病变：支气管、气管干燥致气道高反应性、阻塞性肺疾病、滤泡性淋巴细胞气管炎和支气管炎；（3）间质性肺疾病；（4）肺泡疾病；（5）肺淋巴瘤，SS病程超过10年的发生率较高；（6）假性淋巴瘤：可继发于SS，并可进展为恶性淋巴瘤；（7）胸膜累及；（8）其他少见的表现有：肺动脉高压、大疱性肺疾病、淀粉样变病、结节病及肺不张。本例影像学显示双肺多发囊性透亮区，仍可以SS的肺部表现来解释。
戊医师（1）SS为淋巴细胞功能亢进致网状内皮系统增生的疾病，可表现为肝、脾、淋巴结肿大，并可能形成假性淋巴瘤和淋巴瘤。另外，使用免疫抑制剂也可导致淋巴瘤的产生。此患者肺部病变的诊断同意乙医师的意见，即SS并发假性淋巴瘤并进一步发展为恶性淋巴瘤。（2）关于肺内囊性病变，曾有合并肺大疱，病理表现为肺部淀粉样变的报道，其机制可能为肺淀粉样变导致肺梗阻，进而肺内压升高，肺大疱形成，故本例也应考虑肺内淀粉样变的可能。
己医师（1）SS合并淋巴瘤几率比正常人高数十倍，且此患者除肝、脾、肺及肺门淋巴结受累外，有纵隔侵犯，故首先考虑淋巴瘤。（2）患者的纵隔肿物曾一度缩小，如为低度恶性NHL，病程可较长，激素治疗可暂时控制病情。（3）肺内表现：X线胸片示网状、结节状浸润，病理示淋巴样增生，称为淋巴增殖性间质性肺炎。成人以SS最多见，还可见于多种淋巴增殖性疾病，包括淋巴瘤。（4）复习欧洲33例SS合并淋巴瘤的文献，SS合并NHL多自结外起病，如唾液腺、胃肠道、肺等，78％的患者可长时间的以结外表现为主，淋巴结不大或轻度肿大。有文献提出，当出现以下危险因素时应考虑SS合并了淋巴瘤：反复腮腺肿大、浅表淋巴结肿大、单克隆免疫球蛋白增高、自身抗体转阴、下肢出现紫癜等。（5）患者多次出现贫血，SS和NHL均可合并自身免疫性溶血性贫血，SS尚可因铁利用障碍致慢性缺铁性贫血。
庚医师此标本为CT引导下经皮肺部肿块穿刺活检所得。低倍镜下可见纤维结缔组织及瘤组织浸润，未见支气管及肺组织。中倍镜下可见梭形纤维细胞及体积较大的瘤细胞。高倍镜下瘤细胞胞浆多，核染色深，瘤细胞异形性大。HE染色难以鉴别是上皮来源还是间质来源的肿瘤。免疫组化示AE1/AE3染色阴性，CD20（+），CD43（-）。以B淋巴细胞的单抗染色可见细胞膜、细胞浆内大量的抗体表达，而T淋巴细胞单抗染色未见着色。故此患者为B淋巴细胞来源的NHL，是大细胞淋巴瘤，异行性大，恶性度高，预后差。
辛医师患者X线胸片示肺内多发囊性变，不像肺泡细胞癌、间质纤维化等网格状改变，而淋巴管肌瘤病可有此征象，故再次见到此征象应考虑这一少见病。
壬医师本例为大细胞恶性淋巴瘤，属中高危，治愈较困难，但可减轻瘤负荷，延长生存期。治疗可用CHOP方案。
癸医师SS可解释此患者的全貌，如合并淋巴瘤则按淋巴瘤治疗。
最后诊断为SS合并B淋巴细胞型NHL，治疗采用CHOP方案。
（北京协和医院李小梅等）