（原发性肝细胞性肝癌）
病历摘要
患者男，28岁。游走性关节、肌肉疼痛83d，于1980年3月18日入院。90日前无明显诱因出现多汗、心悸、心前区不适，未引起重视，尚未治疗。1周后左臀部、双侧髋、肩、踝关节、双侧腰部及左胸部呈游走性剧烈疼痛，活动时疼痛尤甚。局部无红肿，亦无畏寒、发热，在本单位医务室服中药治疗。45d前因病情无好转送某县医院，关节照片未见异常，拟诊为“风湿性关节炎”、“风湿性心肌炎”，给予青霉素、阿司匹林、激素等治疗，疼痛如故，不思饮食，住院40余天后转我院，门诊以“恶性淋巴瘤”收入住院。既往史：健康。否认有关节疼痛、潮热、盗汗和咯血史。
体格检查T37.5℃、P124次／min、R18次／min、BP16.0/10.7kPa（120／80mmHg）。慢性重病容，消瘦，神志恍惚，说话不清。皮肤轻度黄染，巩膜黄染明显。双侧腹股沟可扪及豆粒大小之淋巴结2个。颈软，未触及包块，气管右移。双侧胸壁广泛压痛，双肺（-）。心界不扩大，心率124次／min，律齐，第一心音低钝，未闻杂音。腹部丰满，肝下界肋弓下扪不清，剑突下3cm，质软，无结节。脾（-），腹水征（-）。双小腿肌肉明显萎缩。克匿氏征（±），巴彬斯基氏征（-）。
辅助检查白细胞19.4×109/L，中性0.78，杆核0.03，淋巴0.17，单核0.02。血红蛋白11.6g％。血小板45×109/L。血沉5mm／h。尿常规：白细胞少许。尿胆原1/80（弱阳性），胆红质（-），尿胆素（-）。肝功能检查：总蛋白5.5g%，白蛋白2.05g%，球蛋白2.65g％，谷丙转氨酶正常，黄疸指数50u，凡登白直接、间接反应强阳性，脑絮（-），麝絮（-）。血钾15.2mg%，钠319.7mg%，氯595.4mg%，钙14mg%，非蛋白氮92.5mg%，CO2CP51.6Vol%。免疫球蛋白；IgG1.650mg%，IgA480mg%，IgM156mg%，类风湿因子（-）。脑脊液无色清亮，蛋白弱阳性，细胞6个，糖40~50mg%。血培养（-）。心电图：窦性心动过速，电轴右偏，STT改变。超声波示肝呈密微波，上界右侧第六肋间隙，下界肋下2cm，剑突下4cm，上下径13cm。脾（-）。胸透双上肺少许结核灶。骨髓象有核细胞增生明显活跃，G∶E=4∶1，粒系统明显增生，尤以成熟中性粒细胞明显增高，红系统增生尚好，浆网细胞增生较活跃，但细胞分化好。结论：骨髓激惹象。
治疗经过入院后静脉滴注异烟肼0.6g／d，链霉素1g／d，氯霉素1g／d，4d后体温38.5℃～40℃，神志不清，昏迷逐日加深，心率快，160~170次／min，多次给予西地兰，谷氨酸钠，病况亦未缓解。3月22日呈现深昏迷，黄疸加深，呼吸窘迫，经抢救治疗无效死亡。
临床讨论
1.关于关节痛：根据患者年轻，又有双髋、肩、踝关节游走性疼痛，自然首先要考虑风湿性关节炎。但本例起病时无发烧，关节始终未出现红、肿及发热，血沉正常。结合长期服阿司匹林、激素治疗，关节痛有增无减，显然本例不符合风湿性关节炎。其次，鉴于患者胸部透视双上肺有少许结核灶，又有抗风湿治疗无效的教训，提示患者是否是患结核变态反应性关节炎？可是本例既缺乏酷似风湿性关节炎之改变，又缺乏小腿和踝关节处应出现的硬红斑之损害。即使本例是结核变态反应性关节炎，为何抗痨治疗又不奏效？据此亦说明本病的诊断难以成立。最后，本例是否属于类风湿性关节炎？但从患者病变侵犯的关节，治疗的反应及恶劣的预后也都不支持类风湿性关节炎的诊断。其实本例除关节痛以外，还具备以下临床特征：（1）疼痛广泛累及胸、肋骨；（2）骨、关节痛十分严重，且持续时间长；（3）对阿司匹林与激素治疗无效；（4）血清钙显著增高。由上所见，推测患者之骨、关节痛似乎与各种原因所导致的高钙血症有密切的关系。
2.关于高钙血症；本例因骨、关节痛入院，入院后呈现神志恍惚，食欲差，消瘦明显，双小腿肌萎缩，以上这些表现除应考虑疾病晚期衰竭外，若联系患者血清钙高达14mg％，故更应判断为高钙血症所致。高钙血症的原因颇多，根据本例的临床表现需怀疑以下疾病：（1）原发性甲状旁腺功能亢进症。这是高钙血症中最常见的原因。本例尽管有高钙血症的临床表现，亦有可靠的高血钙检查数据，但患者以下几点不符合本病：①患者为男性青年；②颈部未触及可疑包块；③受累骨、关节摄片无异常；④短期内肾脏损害较重，非蛋白氮明显增高；⑤病程短、病危笃，死亡快。即使缺少本病的其他检查资料，然而原发性甲状旁腺功能亢进症是可以排除的。（2）恶性淋巴瘤。本例系青年人，双侧腹股沟可扪及肿大之淋巴结，免疫球蛋白IgG、IgA均增高，IgM减少，这些迹象无疑倾向于恶性淋巴瘤之诊断。当然，要肯定诊断，应做淋巴结穿刺液涂片、淋巴结印片和病理切片检查。本例生前未进行此项检查，但据已掌握之资料分析，患者恶性淋巴瘤的可能性亦小。其理由：①恶性淋巴瘤受累及骨骼，主要是胸、腰椎，而很难像本例所见到的那样，亦损害双侧大关节；②患者无贫血、发烧及脾肿大；③本例之高钙血症表现在恶性淋巴瘤病例中实属罕见；④骨髓未发现有诊断性的里-斯细胞或淋巴肉瘤细胞。（3）多发性骨髓瘤。本病多数首发症状是骨骼痛，与本例有相似之处。但本例过于年轻，周围血红细胞无缗钱形成等球蛋白增高现象，尿中本-周氏蛋白（-），血沉正常，尽管白蛋白／球蛋白其比值倒置，但血清总蛋白低于正常。骨髓检查浆细胞或瘤细胞未超过10%。X线片骨、关节也未见有溶骨性改变。即使未作蛋白电泳测定，本病亦是可以排除的。（4）其他恶性肿瘤。本例血钙高，短期死亡，以上特点均符合恶性肿瘤所致高钙血症。恶性肿瘤而伴有高钙血症者，发生率较高。有人观察609名各种恶性肿瘤病人，有9%可见到高血钙。高钙血症病因除前面已提及的疾病外，还要考虑是否是肺癌或者肾癌。肺癌往往最易诱发高钙血症。不过本例无呼吸道症状，X线胸透未见肺癌线索，黄疸亦难以用肺癌的肝转移所解释，因此肺癌不考虑。至于是否是肾癌？临床上不能提供有力的诊断依据，肾癌亦不考虑。结合患者有轻度肝肿大、黄疸、尿胆原1／80（弱阳性），高度警惕消化道系统（胃、肝、胆囊、胰腺、大小肠）恶性肿瘤的可能性。相比之下，尤应考虑原发性肝癌的可能性最大。其一，肝癌的发病率高，在我国占癌肿的第三位，仅次于胃癌及肺癌（本例因胃肠道症状不突出，显然胃癌、肠癌可以排除）。其二，本病最容易广泛转移。沿血路转移，据汤氏426例原发性肝癌统计，其中骨转移占总转移数的11.2%；沿淋巴道转移，汤氏145例尸检资料分析，占总转移的45.2%，且以肝门淋巴结转移多见，占57.4%。本例的骨痛、肾脏损害及黄疸等表现估计是原发性肝癌转移的结果。像这样具有多处转移灶，而尚缺乏腹痛、恶心、呕吐或腹泻、便秘的年轻人，无论考虑胰腺癌或者胆囊癌都是不可能的。其三，原发性肝癌的高钙血症远较消化道其他癌瘤常见，近来国内外已有这方面的报道，而且认为恶性肿瘤的血钙增高大都属于晚期广泛骨转移，并非异位甲状旁腺激素分泌所致。而且Peters亦认为高钙血症多发生于硬化型肝癌（本例白、球蛋白比值倒置可考虑为硬化型肝癌）。其四，本病病程比较短，一般为3～6个月，本例恰为2个多月。综上所述，应高度怀疑原发性肝癌。但患者的肝大不显著，质软，似乎与肝癌的诊断相矛盾。由于生前未考虑到本病之可能性，故未作甲胎蛋白及同位素扫描检查，因此临床上难以肯定诊断。
病理讨论
病理报告青年男尸（尸解号11~80）。营养极差，极度消瘦，双下肢肌肉萎缩明显，全身皮肤及巩膜中等黄染，全身浅表淋巴结无肿大。腹腔内有200ml血性腹水。
肝肝右锁骨中线肋下缘上1.6cm，剑突下1.4cm。体积缩小，肝重1470g。表面有弥散分布之小结节，质硬。切面：肝右叶下见8cm×8cm大小之黄白色病变区，其四周为数个灰黄色小结节包绕，结节中央有白色粉刺样坏死物。大块病变区及其小结节镜下均显肝脏结构大部分被破坏。肿瘤细胞胞浆丰富，核圆形，核仁清楚，细胞排列不规则，呈片状，小巢状，部分亦呈腺管状；细胞异形大，病理性核分裂现象多见。正常肝细胞与肿瘤细胞有移行现象，瘤细胞胞浆内可见到金黄色之胆汁颗粒。另外，部分肝小叶其大小不规则，间质结缔组织增生，将小叶分割开，且有间质淋巴细胞广泛浸润。
胆道肝门淋巴结肿大，约1.5cm×1.5cm小，中等硬度（多系肿瘤转移），肿大之淋巴结压迫胆囊管，使胆汁引流不畅。
胰腺胰腺头部见数个肿大之淋巴结彼此粘连。肿大淋巴结镜检见淋巴结结构大部分亦已被破坏，由大量癌细胞所代替。胰头、尾无异常。
食道、胃食道下静脉曲张明显，胃黏膜下广泛出血，部分黏膜上皮坏死，未见溃疡形成。胃小弯淋巴结肿大，镜下见转移癌细胞浸润。
肾左肾盂表面满布芝麻大小之白色结节，为癌细胞浸润所致。肾盂黏膜呈炎性反应，且见一团癌细胞侵入肾盂黏膜内。
肺双肺胸膜脏层在胸侧壁、后壁和膈面有多处陈旧性纤维素性粘连。胸膜表面有散在性豌豆大小之结节，质中等度硬，切面呈灰白色实体。镜检肺组织广泛充血水肿，癌细胞巢在肺内浸润。支气管旁、颈及肺门处有几粒淋巴结肿大，约1.5cm×1.5cm，质硬，淋巴结内癌细胞呈团或者呈片状。
心心肌示营养不良。
骨肋骨切面似鱼肉状，实体、质软，见纤维组织中有大量癌细胞浸润。颅骨有三处不规则的骨质增生之破坏区域，从内往外观察，骨板几乎全部侵穿，被侵处呈灰白色鱼肉状，破坏区域显癌细胞团块。
病理诊断1.肝右叶原发性肝细胞性肝癌，肝内多数转移结节。血路转移——双肺，左肾盂，右3、4与左2、5、10、11肋骨及颅骨转移；淋巴道转移——胃小弯、肝门、胰腺旁、左颈、气管旁及肺门处淋巴结转移。2.结节性肝硬化，伴食管下端静脉曲张。3.脑水肿。
本例肝细胞胞浆内能见到多数胆汁颗粒，借此即可除外胆管细胞癌及转移性肝癌，因此可以肯定为原发性肝细胞癌。患者同时存在有肝硬化，至于二者之间的关系，因病史不详，尚难分析。单从组织学反应来看，癌组织与肝组织之间具有移行过程，故推测可能是在肝硬化的基础上逐步演变成肝癌的。患者原发癌本身体积小，邻近组织转移亦不明显，但病变的远距离转移却异常显著，尤以颅顶骨转移最为突出，这种现象可能与癌瘤细胞分化较差有直接关系。本例出现的骨、关节、肌肉疼痛及病程后期的发烧，可能由肿瘤产生的“癌毒素”、癌瘤的坏死或者继发性胆道感染等因素所造成的。另外，临床上出现的高钙血症，尸解证实系癌瘤晚期骨转移。至于死亡原因，可能是多方面的，疾病的长期消耗，癌肿的坏死及继发感染等都可直接促使病人迅速死亡。
经验教训1.临床上凡具有骨骼痛的患者，血清钙、磷和尿钙的测定应视为常规检查，一经获得血钙增高，需进一步寻找导致高钙血症的原因；2.高钙血症的病因，除多见于原发性（或继发性）甲状旁腺功能亢进症、肺癌、肾癌及结节病等以外，原发性肝癌引起高钙血症亦非罕见，临床医师应给以高度注意。
（泸州医学院附属医院陈健仁）