第7章 丙型肝炎的抗病毒治疗 (1)
一、 概述
急性丙型肝炎病毒感染患者50％～84％发生慢性化，后者25%在3～20年演变成肝硬化，进一步可进展为肝细胞癌。在丙型肝炎演变过程中，HCV起着重要作用，且这一作用始终贯穿于整个病程中。因此为阻止或延缓丙型肝炎病变的进展，有效的抗病毒治疗显得极为重要。
1.抗病毒治疗的目的是最大限度地抑制病毒复制甚至清除病毒，减轻肝组织炎症坏死及纤维化，防止进展为肝硬化，从而改善患者生活质量，减少原发性肝癌的发生。
2.抗病毒治疗的适应证只有血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。但在决定是否治疗时还应考虑以下几种因素：①血清ALT或AST持续或反复升高，或肝穿刺病理学检查显示有明显炎症坏死（G≥2）或中度以上纤维化（S≥2）者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。②血清转氨酶持续正常或仅轻度升高者，肝病理组织学轻微炎症，无明显纤维化者病情通常进展缓慢，发展为肝硬化的可能性很小，可暂不予治疗，但需要每隔3~6个月监测患者血清ALT、AST、HCV RNA的变化；如果肝病理组织学已有明显纤维化者，无论炎症坏死程度如何，仍需抗病毒治疗。③代偿性肝硬化者对抗病毒治疗的耐受性和疗效降低，但给予治疗有可能使病情稳定、延缓或阻止病变的进展，应根据患者的病情和患者的意愿选择是否进行治疗。④失代偿的肝硬化患者难以耐受干扰素的不良反应，因此不宜治疗。⑤患者对治疗的渴望程度也是决定是否治疗应考虑的因素之一。
目前用于HCV抗病毒治疗药物种类较多，其中干扰素α是抗HCV的最有效药物，兼有抗病毒特性及向上调节免疫系统功能，可激活NK细胞，促进树突状细胞的成熟和记忆性T细胞的增殖，防止T细胞凋亡。目前常用的干扰素包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFNα）三种类型，复合IFN 9μg相当于普通IFNα 3MU。而聚乙二醇化干扰素是在IFN-α分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期延长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。目前使用的聚乙二醇化干扰素包括PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b两种，两者除在干扰素的结构上的区别外：前者的第23位氨基酸是赖氨酸（Lys），后者的第23位氨基酸是精氨酸（Arg）；在聚乙二醇化时也有不同，前者是分支型，聚乙二醇结合位点在第31位赖氨酸，分子质量40kD，抗病毒活性同干扰素α-2a；后者是直链型，聚乙二醇结合位点在第34位组氨酸，抗病毒活性同干扰素α-2b，分子质量12kDa。但在疗效方面，两者无显著性差异。
慢性丙型肝炎干扰素抗病毒治疗经历了三个阶段，第一阶段是重组IFNα的单药治疗，持续病毒学应答率低，只有19%左右，第二阶段是重组IFNα与利巴韦林联合治疗，将持续病毒学应答率提高到41%左右，第三阶段是聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFNα）与利巴韦林联合应用，是目前最有效的抗病毒治疗，使持续病毒学应答率提高到55%左右。
二、 急性丙型肝炎抗病毒治疗方案
急性丙型肝炎病毒感染仅在一小部分患者中出现症状，全球每年新发病例300万~400万人，美国每年有38 000例新发患者，但只有6 300例（17%）表现为有症状急性肝炎。研究表明，有症状的急性丙型肝炎病毒感染比无症状者有较高的病毒自发清除，急性丙型肝炎如果不进行有效的抗病毒治疗，50％～84％的患者将发展成慢性肝炎，进展为慢性肝炎的影响因素一般包括性别、年龄、病毒基因型以及宿主的免疫状态等。因此对于丙型肝炎病毒暴露后群体应进行严密监测，及时发现无症状急性肝炎并进行治疗。
关于急性丙肝患者抗病毒治疗的时机目前仍存在争议。主要原因是，近年来HCV感染的自然史发生了一些改变。一项研究表明，在有症状的急性丙型肝炎患者中，52%患者可发生自发性HCV清除，而无症状者则无一例发生自发性清除。对于易发生自发性HCV清除的患者（如有症状、白人、女性、高ALT水平、低病毒载量及基因型3型感染者），可观察2～3个月，如不能发生自发性HCV清除，可再给予抗病毒治疗。另一项研究表明，在发病后的第8、12和20周时进行抗病毒治疗，SVR率分别达到95%、93%和76%。因此推迟治疗2～3个月并不影响持久病毒学应答率，同时可减少不必要的用药。日本学者研究表明，发病后8周急性丙型肝炎患者，每天注射人淋巴细胞干扰素α（600万U）治疗4周，其SVR率可达87%，治疗后1周病毒阴转的患者SVR率较高，对于未阴转患者再延长疗程20周（600万U每周3次），其SVR率可达100%，而在发病后1年再进行治疗，其SVR率分别为40%和54%。
目前已经公认，α干扰素治疗可取得较好的治疗效果，能有效防止急性丙型肝炎的慢性化，且治疗前病毒载量及基因型并不影响疗效。一项荟萃分析表明，治疗组SVR率平均可达62%（37%～100%），而未治疗组仅为12%（0~20%），但在有关α干扰素的疗程、剂量、是否联合利巴韦林等问题上仍存在争议。干扰素治疗可选择高剂量普通干扰素或者聚乙二醇化干扰素（长效干扰素），HCV基因型1型的急性感染治疗24周，HCV基因2型或3型急性感染可以治疗12周。另一种策略是对于获得RVR的患者治疗12周，而对于未获得早期病毒清除者或复发者治疗至24周。但总的来说，24周的抗病毒治疗应是最佳选择。而在治疗的第1个月，如果提高普通干扰素的每周剂量可以达到更高的SVR。
国外报道，对于一组感染后平均89d（30～112d）的急性丙肝患者，使用普通干扰素进行治疗，在治疗前4周，给予500万U每日注射进行诱导治疗，然后给予500万U每周3次维持治疗20周，SVR率可达到惊人的98%（43/44），平均随访135周，HCV RNA仍然阴性。对于长效干扰素，多因素分析显示PEG-IFNα-2b剂量大于每周1.2μg/kg是SVR的独立预测因素。对于是否联合利巴韦林治疗，部分学者临床研究表明，干扰素单药治疗的疗效已经相当理想，加用利巴韦林并不能显著增加SVR，且单用干扰素比干扰素联合利巴韦林的不良反应要小，费用也低，适合在绝大部分患者中应用。而对于干扰素单药治疗无应答者或者合并HIV感染者，可考虑联合治疗以提高SVR。
三、 慢性丙型肝炎抗病毒治疗方案
慢性丙型肝炎干扰素抗病毒疗效与病毒基因型有关，对于基因2或3型慢性丙肝患者，治疗24周可获得75％～80％持续病毒应答（SVR），而基因1型和4型治疗48周SVR则在45%～55％。在抗病毒治疗过程中，利巴韦林的用法有两种：固定剂量方法（PEG-IFNα-2b治疗或PEG-IFNα-2a治疗非基因1型时，800mg/d）及依据体重调整剂量方法：1000mg/d（＜75kg）或1200mg/d（＞75kg）。
在启动IFN联合利巴韦林治疗前，应完成下列程序：①完整的医疗史及临床检查；②基线值实验室检测包括肝生化、肾功能、血糖、血细胞计数、尿常规、甲状腺功能和自身抗体；③血清HCV RNA定量和HCV基因型/血清型；④必要时肝活检；⑤必要时心肺功能评估，特别是对于老年患者；⑥必要时心理评估；⑦妊娠试验。
治疗期间应注意以下方面：①完整的医疗史及每次随诊的临床检查。②每4周查肝生化和肾功能，治疗结束后6个月内每2个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查肝功能。③在治疗后的第1个月应每周检查1次血常规，以后每4周检查1次血细胞计数直至6个月，然后每3个月检查1次。④治疗4周、12周及治疗结束时检测HCV RNA。⑤所有患者在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3～6个月检查甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。⑥必要时心理评估，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应停药并密切防护。⑦必要时做胸片、视力或听力检查。⑧必要时心血管评估。⑨强调治疗期间必须避孕。对获得ETVR（治疗结束时病毒学应答）的患者应当进行随访，并且应在24周后对血清HCV RNA再次评估，以观察是否有SVR（持续病毒学应答）。
1.初治患者的治疗方案
（1）PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：对于基因1型和4型丙肝，PEG-IFNα（2a 180μg或2b 1.5μg/kg）每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1 000～1 200mg/d，疗程48周；基因2型和3型丙型肝炎，PEG-IFNα每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林800mg/d，疗程24周。有部分研究认为，16周疗程与24周疗程的SVR率无明显差异，但大样本研究并不支持此结论。至12周时检测患者血清HCV RNA变化情况是决定是否进一步治疗的重要参考指标，尤其对于基因1型慢性丙肝，目前认为：①如HCV RNA下降幅度<2 个对数级，提示抗病毒疗效差，则考虑停药；②如HCV RNA 定性检测为转阴或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；③如HCV RNA未转阴，但下降≥2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCV RNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。
（2）普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3～5MU，隔日1次肌内注射或皮下注射，联合口服利巴韦林800～1000mg/d，建议治疗48周。
（3）对不能耐受利巴韦林不良反应者：可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFNα治疗。
2.治疗后复发或无应答患者的治疗方案
（1）初次单用IFNα治疗后复发的患者，可采用PEG-IFNα或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗，仍可获得较高SVR率（47%，60%）。
（2）初次单用IFNα无应答的患者，采用普通IFNα或PEG-IFNα联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低（分别为12%～15%和34%～40%）。
（3）初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗。