第8章 综合治疗和免疫调节治疗在丙肝防治中的作用
针对急性或慢性丙型肝炎的治疗，除经典的干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗外，保肝和免疫调节治疗也广泛应用于临床，尤其针对不能进行抗病毒治疗的患者，具有重要意义。常用的药物有如下几类。
1.水飞蓟类水飞蓟类药物从菊科水飞蓟属植物水飞蓟果实中提取分离的一种黄酮类化合物，主要包括水飞蓟素、水飞蓟宾胶囊或水飞蓟宾葡甲胺片等，是临床上疗效确切的一类药物。它的主要作用机制是抗氧化作用，可减弱脂质过氧化反应，稳定肝细胞膜，保护肝细胞的酶系统，清除肝细胞内活性氧化自由基、抗脂质、抗氧化、抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达，延缓肝纤维化的进程。
有研究显示，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的亚型PPAR-α缺乏可引起脂肪肝。PPAR-α不仅与脂肪细胞的分泌与成熟、胰岛素抵抗和血糖调节有关，还与肝脏炎症反应的发生与调节有关，PPAR-α对炎症进行负反馈调节。水飞蓟类药物能降低患者血清中和肝细胞中的脂质和丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性并提高PPAR-α mRNA的表达，从而抑制炎症发生。水飞蓟类还可以阻断自由基介导的许多刺激因子激活TNF-α、NF-κB的过程，可以通过清除肝组织中的活性氧(ROS)及影响NF-κB信号的传导通路而抑制其活化，从而降低TNF-α的表达，阻断NF-κB和TNF-α之间的正反馈调节，实现抑制肝脏炎症反应的作用。
丙型肝炎常伴有脂类代谢的障碍和肝细胞的脂肪性变。临床研究显示，丙型肝炎经过水飞蓟类药物治疗后血清ALT、AST均明显降低，从循证医学的角度证实其疗效确切。
2.五味子及其衍生物五味子是古老的保肝药物，其主要成分包括五味子甲素、五味子乙素和五味子丙素等有效成分，由此衍生出临床药物联苯双脂和双环醇。
联苯双脂的其化学名称为：4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧-2，2′-二甲酸甲酯联苯，保肝降酶作用比较显著，但近年来较少应用于临床。
双环醇的化学名称为4，4′-二甲氧基-5，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯，是在五味子素的基础上人工合成的国家一类新药，具有明显的肝细胞保护作用和一定的抗病毒作用。双环醇抗肝炎病毒和抗肝细胞损伤的可能作用机制如下：双环醇参与机体免疫应答；双环醇通过保护肝细胞膜降低转氨酶水平；双环醇能清除自由基，维持生物膜结构的完整性；双环醇对线粒体亦有保护作用；双环醇能增加肝药酶活性，促进肝毒性物质代谢；双环醇减少肝细胞核DNA裂解及抑制正常肝细胞凋亡。
姚光弼等发现39例HCV患者服用双环醇24周后，近期降酶显效率为64.1%，有效率为2.6%，远期显效率为48.7%，有效率为10.3%。治疗结束后有5例HCV RNA测不到，停药3个月后仍有2例为阴性，以上指标均较安慰剂组有显著差异。提示双环醇对慢性丙型肝炎丙氨酸转氨酶升高的病人疗效显著，且具有一定的抗HCV作用。在一项双环醇与一般护肝药物疗效对比研究中，给予双环醇和维生素类护肝药物对比治疗两组慢性丙型肝炎病人。治疗6个月后，双环醇治疗组血清HCV RNA转阴率(52.9%)显著高于维生素类对照组(8.3%)。治疗组治疗第1、2个月末血清丙氨酸转氨酶(ALT)复常率均高于对照组。治疗组治疗前后血浆可溶性白介素-22受体(s-IL22R)水平及血清Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平显著下降而对照组治疗前后无显著性差异。提示双环醇有抑制HCV增殖、抗肝纤维化及调节宿主免疫反应的作用。
3.甘草酸类制剂甘草酸类制剂是从天然中药甘草中提取出来的甘草酸，并经过碱催化和异构化成盐精致而成。甘草酸素类药物包括甘草酸二铵、异甘草酸镁、复方甘草甜素等药物。
（1）甘草酸二铵：系第三代甘草酸制剂，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，能够解毒和促进胆红素代谢作用，已广泛用于各型肝炎的治疗。它可通过抑制磷酸酯酶A2活性和前列腺素E2形成而起到抗炎作用，并可使肝细胞内糖原及核糖核酸恢复正常，肝内甘油含量减少，使肝细胞脂肪变性、坏死减少，从而稳定肝细胞作用。其水解产物甘草次酸与类固醇代谢酶亲和力大于类固醇，从而阻滞体内皮质醇的灭活，所以具有抗炎、抗变态反应作用。临床研究证实，甘草酸二铵对慢性丙型肝炎有很好的疗效。
（2）异甘草酸镁：属新一代甘草酸制剂，研究发现，异甘草酸镁对大鼠CCL4慢性肝损伤具有治疗作用。慢性丙型肝炎经异甘草酸镁治疗后，临床症状和肝功能指标均明显改善，短期疗效优于甘草酸二铵。
异甘草酸镁具有下列特点：①是甘草酸的单一反式旋光异构体，为甘草酸的优势构型，药理学药代动力学优势突出。②具有很强的抗炎、抗肝脏毒物、抗肝纤维化、抗生物氧化等多种肝细胞保护机制：可使血浆类固醇水平提高，亦可直接与激素受体结合，发挥抗炎功效；可参与细胞免疫，抑制肝脏非特异性炎症；可诱生内源性的GSH，发挥抗肝脏毒物的功能；可显著改善毒性物质对肝脏的损伤；呈浓度依赖性的抑制Ⅰ型胶原的产生，使肝胶原减少，纤维化程度减轻；可降低体内氧化物质，提高体内抗氧化物质，从而减少脂质过氧化损害。③起效速度快，在降酶程度和降酶速度方面有优势。④安全性高，未发现水钠潴留和血压升高的现象。⑤药物清除半衰期可长达24h，真正满足每天给药1次。
（3）复方甘草甜素：已知的甘草酸有2个差向异构体，即α-甘草酸和β-甘草酸，β-甘草酸对补体经典途径有抑制作用，而对旁路途径无抑制作用，故复方甘草甜素可选择性抑制补体系统的旁路激活途径，从而直接发挥抗炎作用。以复方甘草甜素β-甘草酸为主要成分，辅以甘氨酸和半胱氨酸制成的强力肝细胞膜保护剂。甘草酸通过抑制肥大细胞释放组胺等物质，抑制花生四烯酸之游离而使慢反应物质A生成减少，可提高细胞对化学因子的抵抗力，阻止ALT、AST的释放。临床应用证实，慢性丙型肝炎患者，经复方甘草甜素治疗，ALT和AST能明显下降。
4.苦参素类苦参在中医临床具有清热解毒、燥湿利尿、祛风杀虫等作用。近年来，国内外对苦参作了大量的药理及临床研究，发现其具有广泛的药理作用及临床用途。随着提取分离技术的不断发展，人们从苦参中提取其主要活性成分苦参碱、氧化槐果碱等，为药理及临床研究奠定了基础。临床应用的苦参素，其有效成分为氧化苦参碱98%以上，及含有少量氧化槐果碱。
临床文献报道，有苦参素单独应用或联合利巴韦林、胸腺素α1等治疗慢性肝炎的报道。如上海市消化疾病研究所将43例慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者随机分为治疗组(20例)和对照组(23例)。治疗组给予氧化苦参碱每日600mg肌内注射，对照组给予维生素类一般护肝药物，疗程均为3个月。结果显示：治疗组可统计病例17例中血清HCV RNA转阴8例(47.1%)、对照组病例18例中血清HCV RNA转阴1例(5.6%)，两组转阴率比较有显著性差异，表明氧化苦参碱有抑制HCV增殖，抗肝纤维化及调节宿主免疫反应的作用。但临床多中心的研究可能得出更为客观的结论。
5.免疫调节胸腺素α1(thymosin alpha-1)是Low等人在20世纪70年代末期从胸腺素第5组分(TF5)中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽。胸腺素α1分子含28个氨基酸，广泛存在于机体的胸腺上皮细胞、外周血、大脑、垂体、****、滤泡液和羊水。胸腺素α1在机体免疫应答过程中扮演十分重要的角色。胸腺素α1能够增加T细胞在抗原或致有丝分裂原启动后产生IFN、IL-2和IL-3等多种淋巴因子的分泌，增加T细胞表面淋巴因子受体的水平；胸腺素α1还能影响NK前体细胞的募集，使其在暴露于淋巴因子后变得更有细胞毒性。胸腺素α1开始用于CHC的治疗，由于治疗中表现出的较好的耐受性，胸腺素α1可能成为一种较好的治疗药物，具有广泛的临床应用价值。但是由于胸腺素α1治疗胸腺素α1相关数据的缺乏，使得人们对其治疗作用及作用机制还不太明确。
国内聂青和等对Tα1治疗CHC经验的临床荟萃分析，一种治疗CHC的相对安全、有效，值得推荐的药物，值得临床进一步应用。但由于多数实验样本较小，病例数量有限，对于其治疗作用及作用机制还不太明确。因此有必要进一步扩大和规范病例观察，就Tα1治疗CHC的作用机制以及近期疗效和远期疗效等深入开展临床研究，以进一步提高疗效。
（段学章）