第9章 丙型肝炎合并其他病毒感染的治疗 (2)
4.双重感染者中对HIV的治疗HA ART是抗HIV的关键治疗手段，MarineBarjoan的一项研究证实HA ART可以减慢双重感染者肝脏纤维化进展，并证实当HA ART治疗被推迟时，肝脏纤维化进展更快。因此尽管在某些双重感染者HA ART可能出现肝脏毒性，仍有证据表明控制HIV疾病有益于慢性丙肝组织学及临床上改善。
HA ART近年来多见的用药组方包括两种核苷类反转录酶抑制药加一种非核苷类反转录酶抑制药（2NRTIs＋1NNRTI）、两种核苷类反转录酶抑制药加一种蛋白酶抑制药（2NRTIs＋1PI）和一种非核苷类反转录酶抑制药加一种蛋白酶抑制药（1NNRTI＋1PI）等，通过对1年、2年或3~4年等不同治疗时期的效果进行评价和比较，上述三种用药方案均有较好的抗病毒效果和免疫重建效果，其毒性作用则各有特点。
在常用的2NRTIs＋1NNRTI方案中，齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP)组合使用较多，但AZT常有骨髓毒性，3TC易发生耐药，而NVP可出现皮疹和肝损害。去羟肌苷(ddI)+司坦夫定(d4T)+NVP经临床观察显示其不仅有较强的抗HIV-1作用，而且发生耐药基因突变的可能性很少，在治疗失败后可能有较多的选药余地，其不良反应较常见的有消化道反应，较严重的有外周神经炎、肝功能损害等，当ALT升高小于正常值上限3.5倍，胆红素处于基本正常范围内时，可继续使用抗病毒治疗方案，但需临床密切观察。若ALT升高大于正常值上限3.5倍，或有胆红素升高等其他严重肝损害表现时，应暂停抗病毒治疗。
二、 合并HBV的治疗
有文献报道全世界大约有3.5亿人感染HBV，1.7亿感染HCV。由于相似的传播途径造成两种病毒的双重感染，例如输血、器官移植、长期血液透析、静脉吸毒、医源性途径传播（反复使用注射器等），在HBV、HCV高发地区，如南美、地中海区域等双重感染更为常见。在慢性乙肝患者中，有10%~20％被检测出抗HCV阳性，而在慢性丙肝的患者中有2%~10％可明确存在HBV感染。
根据HCV与HBV病毒感染的时间不同可分为合并感染与重叠感染。两种嗜肝病毒感染同一宿主可出现病毒的干扰现象。HBV和HCV既能相互抑制也能相互促进，并可诱导对方发生血清学转换。感染的时间和顺序是影响病毒间相互作用结果的重要因素。对于急性合并感染者，有报道出现HBsAg血清学转换，未清除HCV，临床转归为慢性丙型肝炎。对于慢性双重感染者，与HBV或HCV单独感染者相比，其HBV DNA或HCV RNA阳性率显著降低，但其肝脏组织学上的病变程度更严重。虽然两种病毒之间存在相互作用，但国内外研究结果一致认为，HCV/HBV双重感染可使肝炎重症化、慢性化，肝组织损伤加重，肝硬化、肝癌发生率增加。
目前对于HCV/HBV双重感染没有标准化的治疗方案。一般认为肝炎活动期可作为抗病毒治疗的适应证。此外对于HBV/HCV双重感染者的治疗，首先应判断哪一种病毒为优势病毒，然后根据血清HBV DNA水平、HBV基因型和HCV RNA水平、HCV基因型、肝脏生化病理等指标，选用个体化治疗方案。但是需要注意的是，优势病毒被抑制后，劣势病毒可能出现活跃复制，因此治疗期间需要密切观察两种病毒复制情况。常用的方案有以下几种。
1.干扰素干扰素对HBV和HCV感染都有效，因此对于HCV/HBV双重感染可首先考虑干扰素治疗。但对于慢性乙肝，干扰素有效率较低，而对于慢性丙肝，停干扰素后有复发的危险。且Fukuda等有研究表明，双重感染者对HCV治疗的应答率较HCV单菌感染者低。Villa等对30例HCV/HBV双重感染者予不同剂量干扰素（6MU或9MU，3/周，疗程6个月）治疗后发现，高剂量组5(16)例获得HBV DNA、HCV RNA阴转，低剂量组未出现阴转病例。在长期的随访中显示高剂量组中无病例进展至肝硬化，低剂量组4(14)例发展至肝硬化。因此对于双重感染者建议加大干扰素剂量，聚乙二醇干扰素在临床显示有效率较普通干扰素更高。
2.干扰素联合利巴韦林干扰素联合利巴韦林特别适用于HCV RNA阳性而HBV DNA阴性的双重感染者，其疗效优于单用干扰素治疗，但应注意HBV复发的风险以及利巴韦林引起的贫血等不良反应。Andrej等对19例HBV/HCV双重感染者予聚乙二醇α-2b干扰素联合利巴韦林治疗48周后得出结论：聚乙二醇α-2b干扰素联合利巴韦林对双重感染者HCV的治疗效果较好，但在HCV清除（HCV RNA转阴）后HBV的复制可能增加，在治疗前HBV DNA阴性的病例也可能出现HBV DNA转阳。因此需要密切监测两种病毒变化。
3.干扰素联合核苷类似物核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等）对乙肝病毒有效率较高，联合干扰素使用对双重感染者有一定的治疗作用，但有病毒变异的风险，需要定期检测HBV DNA。拉米夫定出现病毒变异的概率较高，目前已不作为首选，其余可根据患者经济情况以及病毒载量等综合选择。
4.核苷类似物联合免疫调节药对于出现失代偿期肝硬化的HCV/HBV双重感染者，已经失去干扰素治疗时机，在使用核苷类似物进行抗乙肝病毒治疗的基础，可联合免疫调节药（胸腺肽类制剂等）通过调节机体自身免疫功能达到抗病毒治疗目的。尽管其作用有限，但对于失代偿期肝硬化的患者也能达到部分效果。
三、 合并GBV-C/HGV的治疗
在1995年和1996年，两个研究小组分别发现了一种可能为非甲－戊型肝炎的致病因子，分别命名为GBV-C和HGV，随后发现其核苷酸、氨基酸的同源性分别为86%和96%，因此被认为是同一种病毒的不同分离株，通常用GBV-C/HGV来表示。
GBV-C/HGV感染呈世界性分布，用检测抗E2蛋白抗体的方法检测健康献血者阳性率高达16％，而在静脉吸毒和输血或血制品人群中阳性率可达到52%~73%。其传播途径以血源性为主，因共同的传播途径，感染HCV的人群中可能会有较高的HGV感染率。我国统计HCV普通感染人群中约11.2%感染HGV。但目前的研究表明，HGV不影响HCV的病毒复制，不会加重肝脏的损害，且尚未发现HGV致病的组织学证据，也没有证据显示HGV可引起暴发性或慢性肝炎，并且HGV与HCV合并感染并未加重病情，故不需对其做特殊的治疗。
四、 合并SEN的治疗
SEN病毒为1999年意大利学Primi等从1例HIV感染者血清中分离出的一种DNA病毒，命名为SEN病毒。其传播主要经血液、血液制品途径，此外粪-口传播、肝移植和垂直传播也是重要的传播途径。就目前研究现状分析，SEN病毒单独感染不会引起严重的肝功能损害。与HCV联合感染时，SENV检出率高于单独感染。有研究表明SENV与HBV或HCV联合感染时，并不加重HBV、HCV感染者的病情。对其更深一步的认识还需要更长时间的研究，目前考虑不需要特殊治疗。
（陈婧）