第10章 丙型肝炎与非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精（不饮酒或饮酒量<20g/d）和其他明确的损肝因素所致的以弥散性肝细胞大疱性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）和肝硬化。丙型肝炎合并NAFLD的情况并不少见，两者相互影响。HCV感染可导致胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及肝脂肪变性，加重NAFLD，而NAFLD及IR又加速丙型肝炎患者发生肝纤维化，影响其抗病毒治疗的疗效及预后。
肝脂肪变性也是慢性丙型肝炎的肝脏组织学特征之一，30%~70%的慢性丙型肝炎患者伴有肝脂肪变性，二者之间的关系与基因型有关。HCV基因1型和2型感染者中，肝脂肪变性与NAFLD的临床危险因素如肥胖、糖尿病、高血脂、高血压及IR相关，而与病毒因素关系不大。但对于HCV基因3型感染者，肝脂肪变性是病毒直接诱导的细胞反应。研究还发现，有2/3的HCV基因3型感染者存在肝脂肪变性，肝脂肪变性的程度与肝内HCV RNA的载量呈正相关。并且抗病毒治疗后获得持续病毒学应答的感染者肝脂肪变性可逆转。
1.丙型肝炎合并NAFLD的诊断
丙型肝炎合并NAFLD主要是通过组织病理学来进行诊断的。
HCV感染可引起的组织学表现是肝小叶、汇管区炎症以及汇管区纤维化，而肝细胞气球样变性在HCV感染及NASH均可存在，但NASH更为明显，Mallory小体常见于NASH及酒精性肝病，而不存在于单纯丙型肝炎。与NASH相关的纤维化主要发生在窦周和腺泡3带，丙型肝炎主要在汇管区。对于HCV基因1型的感染者来说，明显的肝脂肪变性的存在提示合并NAFLD的单纯性脂肪肝，而诊断NASH需要存在Mallory小体与腺泡3带和窦周纤维化，仅仅存在气球样变性和脂肪变性是不够的。但是，需要注意的是酒精性肝病与NASH的肝组织病理表现类似，可通过是否存在饮酒史来加以鉴别。
2. NAFLD对丙型肝炎抗病毒治疗的影响
有研究发现，与体重正常的丙型肝炎患者相比，在干扰素抗病毒的治疗过程中，肥胖患者获得SVR的概率明显降低，而NAFLD的存在进一步降低了抗HCV治疗的应答率。研究证实肥胖（BMI>30kg/m2）是对抗病毒治疗反应差的独立预测因素。
肥胖影响抗病毒治疗反应的机制包括以下几个方面：①肥胖者较大的体积可能导致了更为广泛的药物分布及较低的血药浓度；②肥胖者的淋巴循环异常可降低皮下注射给药的IFN的生物利用度；③肥胖患者瘦素抵抗所介导的免疫功能紊乱妨碍了病毒的清除。另外，肝脂肪变性本身也是干扰素抗病毒治疗无应答的预测因素。对丙型肝炎患者进行抗病毒疗效观察发现，持续病毒学应答（sustained viral response，SVR）率和IR指数（HOMA-IR）值有关，随着HOMA-IR值增加，SVR率逐步降低，说明IR是丙型肝炎患者抗病毒治疗无应答的重要相关因素。Romero Gomez等也发现IR是影响丙型肝炎患者抗病毒治疗SVR率的独立因素。
3. NAFLD对丙型肝炎发展、转归的影响
丙型肝炎与NAFLD同时存在可使病情加重，促进肝纤维化的发展。有研究发现，伴有脂肪变性者血清转氨酶水平，肝组织炎症坏死及纤维化评分均比无脂肪变性者高。并且与仅有肝脂肪变性相比，肝细胞气球样变性、Mallory小体及窦周纤维化合并存在更易导致进展期肝纤维化。有研究进行多元回归分析发现，IR是进展性肝纤维化发生的独立预测因素。IR的存在及其严重程度和HCV感染者肝纤维化分期相关，通过减肥可以降低血清转氨酶、减轻脂肪变性，而且可以改善肝纤维化。
丙型肝炎合并NAFLD还可以使肝癌发生的危险性增加。首先慢性HCV感染可引起肝癌的发生，肝脂肪变性是肝癌发生的独立危险因素。也有研究证实高胰岛素血症、胰岛素生长因子、IL-6可以促进细胞增殖，伴有糖尿病的HCV感染者肝细胞癌发生率显著增高。
4.丙型肝炎合并NAFLD的治疗
越来越多的证据表明丙型肝炎与NAFLD可以从多方面相互影响。
NAFLD及IR可促进丙型肝炎肝纤维化的发生、发展，影响其抗病毒疗效和预后。所以治疗原则上对丙型肝炎合并NAFLD/NASH，应兼顾防治病毒性肝炎和脂肪肝，首先应通过控制体重，改善IR，减轻肝脂肪变性，从而延缓病情进展，提高抗病毒疗效；其后再根据患者病情考虑是否需要进行正规抗病毒治疗。另外，慢性丙型肝炎常常合并脂肪肝，当经过抗病毒治疗无效或不宜进行抗病毒治疗的脂肪肝患者，应考虑选择包括减肥和抗脂肪变性的其他治疗。还需要注意的是，对慢性嗜肝病毒感染者应避免体重超重和肥胖，以防并发脂肪性肝病。
（许彪）