第11章 丙型肝炎肝外表现的诊断和治疗 (1)
随着对丙型肝炎研究的不断深入，人们已经认识到HCV感染不仅可以引起慢性病毒性肝炎、肝炎肝硬化等相关的肝组织损伤，还可诱导发生自身免疫现象。其诱导的自身免疫反应除了可导致肝脏的免疫病理损伤（自身免疫性肝炎）外，还可诱发肝外自身免疫现象。与其他嗜肝病毒相比，HCV感染者最容易出现肝外自身免疫紊乱的各种表现，可以占到全部丙型肝炎的1/3。只有了解了丙型肝炎合并各种自身免疫疾病的基本情况，才能做到对丙型肝炎全面有效的治疗。
一、 丙型肝炎的肝外表现
早在20世纪70年代中期，人们就注意到非甲非乙型肝炎的临床表现具备多样性和复杂性的特点。在获得HCV基因、建立特异性血清学诊断方法之后，HCV感染所致的肝外表现才得到了证实。丙型肝炎主要的肝外自身免疫现象是血清中存在自身抗体，此外还发现：冷球蛋白血症（cryoglobulinemia）、膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis，MPGN）、迟发性皮肤卟啉病（PCT）、扁平苔藓、舍格伦综合征（Sjgren syndrome）、糖尿病（diabetes mellitus）、自身免疫性甲状腺炎、皮肌病、贝赫切特综合征、特发性血小板减少征、Moorren角膜溃疡、急性感染性多神经炎、炎症性肠炎、结节性多动脉炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等自身免疫性疾病都与HCV感染有关。
1.冷球蛋白血症是一种B细胞良性增生性的多器官系统损害的疾病，病因尚不清楚。其基本特点是循环免疫复合物沉积于中小血管，可导致关节痛、Raynaud综合征和紫癜，偶尔引起全身性血管炎，外周神经病变和肾小球肾炎。冷球蛋白血症患者血中存在一种低温状态下能够沉淀的免疫球蛋白，这种蛋白在4℃不溶解，但37℃溶解，并可以固定补体产生炎症反应。冷球蛋白血症患者血清抗HCV阳性率为62%~92％（重组免疫印迹试验，RIBA），HCV RNA的阳性率为81%~91％。
2.迟发性皮肤卟啉病（PCT）卟啉症是卟啉中间代谢或血红素合成代谢障碍的一类疾病。PCT是卟啉症最常见的表现形式，是由于细胞中尿卟啉原脱羧酶活性降低或缺乏所致。该病由原发代谢障碍部位不同分为肝性卟啉病与红细胞生成性卟啉病两种。常见诱因为饮酒、应用雌激素和铁负荷过度等。临床特点为：①皮肤损害。皮肤脆性增加，青肿和水疱形成，随病程延长，出现皮肤色素沉着或减退，多毛症和硬化性囊肿；②肝损害。几乎所有的PCT患者都伴有肝损害，原因不明，表现为各型慢性肝炎、肝硬化和中度铁沉积。PCT患者中抗HCV检出率62%~82％，HCV RNA检出率66%~100%。
3.膜增生性肾小球肾炎（MPGN）如同乙肝相关性肾炎，HCV感染也可介导免疫性肾损害，特别是MPGN的发生，有报道MPGN血清抗HCV检出率66%，HCV RNA检出率81%。Johnson RJ等用免疫组化检测显示MPGN者肾小球损伤部位有HCV核心抗原表达，也发现在丙肝合并MPGN者肾小球基底膜上有HCV颗粒样结构。经过干扰素治疗后肝功能好转，尿蛋白显著减少，但肾功能无明显改善，原因不明。
4.舍格伦综合征此类患者主要是在淋巴细胞唾液腺炎患者中发现HCV感染率达57%所证实的，其唾液腺损害与Sjgren综合征相似，主要表现为口腔干燥，但无眼干燥症。
5.其他有关HCV感染引起的其他肝外表现多数与自身免疫有关，如自身免疫性甲状腺炎、扁平苔藓、特发性血小板减少征、Moorren角膜溃疡、急性感染性多神经炎、炎症性肠炎、结节性多动脉炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
二、 丙型肝炎肝外表现的治疗策略
在临床工作中充分认识HCV易诱发肝外自身免疫现象极其重要，多中心大样本的临床研究表明，单纯的抗病毒治疗方案仅对少数合并自身免疫现象丙型肝炎安全并有效，而对大多数患者都须采用包括一定免疫抑制药在内的治疗方案。因此治疗上要根据患者的临床特点进行评价，“病毒作用”和“肝外自身免疫”，哪种是疾病当前的主要矛盾，针对主要矛盾制定以抗病毒为主还是免疫抑制为主，或同时兼顾两者的个体化治疗方案。只有这样，才可能最有效地达到既能清除和抑制HCV，缓解肝脏病理损伤，又能控制肝外自身免疫现象的目标。
在20世纪90年代就有研究发现，应用IFN-α治疗合并混合型冷球蛋白血症的丙型肝炎时，若HCV RNA能被有效清除，则可以取得较好的临床疗效；而病毒学应答不明显者，冷球蛋白血症的相关表现也不能被有效控制。还有研究证实，丙型肝炎病毒相关性肾炎等肝外自身免疫病的临床疗效都与体内HCV RNA能否被清除密切相关。所以，患者对IFN-α治疗的病毒学应答状况决定肝外自身免疫表现能否被控制，也就是说，可以通过观察合并自身免疫现象的丙型肝炎患者的病毒学应答情况来决定是继续还是终止IFN-α的治疗。
一项来自多中心的调查资料表明，用治疗丙型肝炎的常规方案（IFN-α联合利巴韦林）来治疗合并自身免疫现象的丙型肝炎，治疗应答率低，且易出现较严重的毒性反应。研究证实，合并自身免疫现象的丙型肝炎在应用IFN-α治疗时容易出现不良反应，且发生较早，最早2周就可发生。有研究发现应用聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα）的不良反应相对较弱，对合并自身免疫现象丙型肝炎的疗效也明显好于普通IFN-α。单一利巴韦林治疗对部分不能耐受IFN-α合并自身免疫现象丙型肝炎患者有效，但终止治疗后疗效不能长期维持。
应用糖皮质激素治疗慢性丙型肝炎将有可能加重丙型肝炎病毒血症，但已有资料证实糖皮质激素对合并自身免疫现象的丙型肝炎有一定疗效。联合糖皮质激素与IFN-α治疗冷球蛋白血症时，未加重病毒血症，也未使肝功能恶化，但自身免疫的症状表现却明显好转。还有研究观察免疫抑制药环磷酰胺、硫唑嘌呤、血浆置换术以及静脉应用免疫球蛋白的方法对合并自身免疫现象丙型肝炎进行治疗，其中血浆置换、利妥昔单抗（anti-CD20）在严重冷球蛋白血症、膜性肾小球肾炎的疗效已经证实是安全和有效的。
对合并肝外自身免疫现象的丙型肝炎治疗的相关临床研究非常有限，目前还没有多中心大样本的临床研究证实。总的倾向意见是根据个体的临床特征或单独，或联合应用抗病毒及免疫抑制2种方案。糖皮质激素、免疫抑制药、静脉注射免疫球蛋白和（或）血浆置换等治疗方法可用于特殊严重病例及顽固病例。治疗过程中要严密检测病毒学、肝功能以及相关自身免疫学指标，随时调整或终止治疗，尤其是长期应用免疫抑制药时，要尽可能采用抗病毒治疗方案，最好还要做好肝脏移植前的有关准备。因为HCV感染者长期接受免疫抑制药治疗时病情随时都可能恶化。我国王江滨等曾总结出常见HCV相关肝外自身免疫病的治疗方案，可以作为临床医生对合并不同自身免疫现象丙型肝炎的治疗提供参考。
三、 丙型肝炎合并自身免疫性肝炎的诊断与治疗
一般情况下，临床上对慢性丙型肝炎与自身免疫性肝炎较易区分，但当HCV感染与自身免疫现象并存时，鉴别较难。最主要的原因是两者体内都可能存在类型相似的自身抗体。HCV感染也能诱导自身免疫性肝损害的发生。与慢性丙型肝炎相关的主要是2型自身免疫性肝炎，其靶抗原P450CY2D6有着与HCV基因同源的序列。这种同源性可导致所产生的抗体在P450CY2D6、HCV间发生交叉反应，也提示HCV与2型自身免疫性肝炎的相关性。另外两者之间还可能存在HCV感染与自身免疫性肝炎同时存在和HCV感染产生的抗体有交叉反应而得到阳性结果的情况。
1.丙型肝炎与自身免疫性肝炎的鉴别诊断
（1）丙型肝炎与自身免疫性肝炎的自身抗体及鉴别：Buskila等对90例HCV感染者进行自身抗体检测，发现69%的患者至少有一种自身抗体试验阳性，其中类风湿因子（RF）阳性率最高44%，其次是ANA 38%，IgM、IgG型抗心脂抗体分别为28%和22%。SMA在HCV感染患者中亦常见。自身抗体的类型及水平反应机体自身免疫紊乱状况，充分了解掌握这些特征，有利于丙型肝炎的诊断、治疗和预后。由于激发丙型肝炎自身免疫反应的抗原较激发自身免疫性肝炎的抗原弱，因此当鉴别丙型肝炎伴自身免疫现象与自身免疫性肝炎时依据的不仅是自身抗体存在与否，而更重要的是依据自身抗体的水平。
①抗核抗体（ANA）及抗平滑肌抗体（SMA）：ANA及SMA已被公认是诊断1型自身免疫性肝炎特异性抗体，但这两种抗体在丙型肝炎和自身免疫性肝炎之间存在重叠现象。慢性丙型肝炎自身抗体水平通常较低，ANA及SMA滴度很少超过1∶160，相反AIH患者ANA常在1∶320以上，SMA常在1∶160以上，ANA和SMA同时阳性往往提示患者患有AIH。另一方面ANA及SMA不是特异性免疫反应的标志，但是其异质体却在鉴别诊断中具有重要的临床意义。ANA异质体ANA-H和SMA的异质体SMA-AA（肌动蛋白特异性SMA）是1型自身免疫性肝炎的特异性抗体，而HCV感染诱导产生的SMA并不是肌动蛋白特异性SMA，且ANA表现为斑点型。所有自身免疫性肝炎血清中常有高效价的ANA-H和SMA-AA，且通常共同出现，但HCV诱导的自身免疫性肝损害却很少出现上述表现。
②抗1型肝肾微粒体抗体（anti-LKM1）和抗1型肝细胞浆抗原抗体（anti-LC1）：anti-LKM1和anti-LC1是2型自身免疫性肝炎的典型特征，常见于年轻女性，病情多较严重。与anti-LKM1相比，anti-LC1在丙型肝炎的出现率相对较低，而更常见于自身免疫性肝炎，因此anti-LC1对诊断2型自身免疫性肝炎更具有特征性。对anti-LKM1而言，成人慢性丙型肝炎中阳性者约占6%，但在儿童丙型肝炎患者中可达11%。