第14章 肝移植后丙型肝炎的复发与治疗 (2)
在治疗HCV阳性肝移植受者时，鉴别急性细胞排异反应（ACR）和丙型肝炎复发非常困难，因为这两种病变在组织学上有很多共同点。因为如果按急性排斥反应治疗HCV感染受者，将增加病死率（相对危险系数2.9）。相反，如果非HCV感染的OLT受者仅发生急性排斥反应似乎有利于长期存活。因此对于不能明确诊断排斥的患者，暂时推迟相应的治疗、每日重复实验室检查、几天后重复移植物活检以确定诊断，因丙型肝炎而引起移植物损伤的患者，应降低免疫抑制的水平。纽约的西奈山医学院的Sheiner等人已证实组织学复发率直接与肝移植后免疫抑制的程度相关。他们的资料显示发生多次排斥反应或激素耐药排斥反应的患者丙型肝炎复发率为72％，而无排斥的患者仅为18％。
（5）细胞免疫反应：细胞免疫缺陷在移植后HCV相关肝损伤的发生机制上也具有重要的作用。巨细胞病毒（CMV）能诱发细胞免疫缺陷并导致移植后机会性感染风险增高，若同时感染CMV与HCV，移植物肝硬化的危险性增高。有文献报道，大约40％最轻微的或自限性复发性丙型肝炎患者对HCV抗原有增生性反应，而严重复发的患者却没有。细胞免疫缺陷使患者不能产生足够的病毒特异性T细胞反应，促进了肝移植后进展性HCV相关的移植物损伤。免疫组化证实严重复发的患者，肝细胞内的分子表达显著异常，它们参与淋巴细胞的激活、抗原提呈和细胞间及细胞与血管间的黏附。反之，丙型肝炎复发又可诱导细胞免疫反应缺陷，匹兹堡大学研究证实，复发性丙型肝炎患者后期感染率增高（丙型肝炎复发受者为27％，而HCV阴性受者为6％）。
（6）体液免疫反应：肝移植后无丙型肝炎复发的患者，通常检测不出抗HCV核心抗体IgM。在西班牙，通过对25例OLT受者检测肝移植前和移植后15d、90d、1年抗HCV核心抗体IgM，发现抗HCV核心抗体IgM与肝炎复发之间有明显的相关性。但是HCV相关性体液免疫反应对移植物损伤并没有起直接的重要作用。大约1/3的HCV感染患者于OLT后可检测出冷球蛋白，认为免疫复合物的沉积和严重的移植物肝炎及后期的动脉栓塞之间可能存在相关性。
4.肝移植后复发性丙型肝炎的组织病理学改变肝移植后丙肝复发的典型病理表现有：脂肪浸润、门静脉及肝实质单核细胞浸润、肝细胞肿胀和坏死。其他常见的改变有：胆管损伤及淋巴细胞聚集、单核细胞浸润。不常见的病理改变包括：小叶中心或弥散的细胞肿胀、碎片样坏死，而无明显炎症反应，胆管损伤伴门静脉淋巴细胞和多形核细胞浸润。同乙型肝炎相比，肝移植后丙型肝炎复发的组织学表现较轻。最常见的表现是伴有淋巴细胞聚集的轻度门静脉周围炎，伴有或不伴有脂肪变性。
由于肝移植后丙型肝炎复发术后常存在急性细胞排斥反应，而这两种病变在组织学上有很多相似点，因此鉴别急性细胞排斥反应和丙型肝炎复发是移植内科医生面临的难题，常需要结合临床诊治反应才能做出正确的判定。
复发性HCV感染排斥移植后时间任何时间；通常在第1年内开始通常在最初的2个月门静脉炎症大多数病例全部淋巴细胞未激活的，一致的活化的聚集物通常偶尔滤泡50％的病例非常少见嗜酸细胞不明显几乎总是脂肪变性经常没有嗜酸性小体普遍不普遍导管损伤大约50％的病例非常普遍非典型性特征胆汁淤积，无明显炎症的气球样变性，类似梗阻、肉芽肿的显著导管增生无内皮下小静脉炎的显著的门静脉周围炎症和小叶性坏死性炎症引自：Rosen HR，Martin P.Liver transplantation.In：Schiff ER，Sorrell MF，Maddrey WC，eds.Schiff’s disorders of liver diseases，8th ed.Philadephia：Lippincott-Raven Publishers，1999：1589-1615.FCH作为移植后丙型肝炎的一种特殊形式，具有独特的病理改变。门管区纤维化是FCH最显著的病理特征：早期纤维沉积仅局限于汇管区、小叶间静脉周围；中、晚期纤维组织突破汇管区向肝实质延伸，逐渐累及整个肝腺泡。窦周隙纤维化轻重不等。窦壁网状纤维增粗、变直，插入肝细胞之间，包绕1个或几个肝细胞。胶原纤维沿窦壁沉积，环绕肝细胞呈网格状改变。被包绕的肝细胞逐渐萎缩、减少，甚至消失，形成片状纤维网，进一步发展成纤维间隔，致使肝小叶结构紊乱。除肝组织纤维化，FCH还具有肝内显著淤胆，肝细胞气球样变性伴细胞丢失，磨玻璃样肝细胞等特征改变，尽管有大量肝细胞溶解、坏死，但一般炎症细胞浸润较少，肝组织炎症轻微，仅部分病例可有轻到中度混合性炎症反应。
5.肝移植后复发性丙型肝炎的防治措施尽管良好的短期生存率仍支持为HCV相关性终末期肝病患者行肝移植手术，但是由于移植后复发性丙型肝炎存在的潜在危险，应对其进行抗病毒治疗。
（1）预防性用药：与HBIG预防HBV感染的情形不同，目前尚无有效的预防HCV感染的药物。有研究应用含有抗HCV的多克隆高效价免疫球蛋白（HCIG）注射预防HCV再感染，移植后1年的HCV病毒血症复发率确实有所下降，且延缓急性丙型肝炎的发生，但不能完全阻止丙肝复发，体液免疫不能提供足够的保护作用。高滴度的HCIG能否有效阻止丙型肝炎复发还不明确，深入探讨急性HCV感染过程中机体的变化、精确量化HCIG是今后研究的方向，针对HCV包膜的单克隆抗体对阻止肝移植患者丙型肝炎复发的作用正在研究中。
（2）首选的抗病毒治疗
①干扰素：干扰素是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的首选药物，肝移植后丙型肝炎复发最初尝试单一IFN治疗，尽管治疗后部分患者生物化学指标复常，但获得SVR率较低。原因在于移植后HCV RNA水平较高和基因型Ⅰ型感染比例较高等，对干扰素反应较差。另外对实质器官移植的受者来说应用干扰素应当慎重，因为干扰素可以上调HIAⅠ、HIAⅡ的表达，从而增加同种异体移植物排斥反应的危险。不过由于肝的免疫特性，与肾移植的经验相比较，在肝移植受者中干扰素诱导的排斥反应并不常见。
若能够确定与持续反应相关的因素，将有助于选择干扰素治疗有效的患者。总体说来，治疗前低水平的HCV RNA患者对干扰素治疗效果较好。
②利巴韦林：利巴韦林是鸟苷类似物，可以抑制很多RNA和DNA病毒复制，但免疫正常的患者单独使用效果有限，若与干扰素联合使用，由于能够增强干扰素刺激基因的诱导表达，可使其疗效明显增加。给肝移植受者单独使用利巴韦林可以改善生化指标，但不能清除病毒，组织学未见改善，停药后生化指标出现反弹。主要不良反应是溶血，但于停药后自动缓解。在一项随机试验中31例慢性丙型肝炎的肝移植受者被随机分成两组，分别接受干扰素和利巴韦林治疗24周。治疗12周后，两组间进行比较，利巴韦林在促使AST正常化（85％/43％，P<0.05）及减少炎症反应（64％/21％，P=0.05）中有优势，但在纤维化及改善总体组织活力指标方面并无差别。单独接受干扰素治疗的病人HCV RNA有所减少，但并不能完全清除。
③联合治疗：干扰素联合利巴韦林是近年来受到推荐的抗丙型肝炎病毒疗法。2003年Samuel等率先发表了一项随机对照研究结果，该研究评价了普通干扰素联合利巴韦林治疗肝移植后复发性丙型肝炎的疗效、安全性和耐受性，结果治疗组6例（21％）患者达到SVR。PEG-IFN与利巴韦林的联合应用可进一步提高抗病毒治疗的疗效。Abdeimalek等报道了一项旨在观察抗病毒治疗的病毒学应答是否能持久、是否会带来肝组织学改善的长期随访研究，共纳入119例患者，结果表明，抗病毒治疗后的病毒学应答是持久的，并且SVR的持续时间和组织学改善有显著的关联。
近几年报道的有关PEG-IFN与利巴韦林联合治疗用于肝移植后丙型肝炎复发的其他研究结果，也支持这一联合用药方案的疗效，与普通干扰素与利巴韦林的联合治疗相比，PEG-IFN与利巴韦林联合治疗的疗效尤为显著。但也有报道移植后丙肝干扰素联合利巴韦林治疗效果并不尽如人意，E.Xirouchakis等搜集1999.01—2008.01期间的9组资料进行Meta分析，评估了PEG/R治疗肝移植受者和待行肝移植HCV肝硬化患者的有效性、耐受性和安全性。结点有：终止治疗；死亡；排异事件。在3个组移植前研究SVR比率19.6%（19.6%~50%）。在6个组移植后研究SVR比率31%（18%~44%），组织学改善比较其他抗病毒治疗或不治疗患者并无显著性差异，各组中终止治疗、急慢性排斥的发生、病死率无显著性差异。这一结论可能与纳入资料的差异较大有关。虽然肝移植后丙型肝炎复发者接受抗病毒药物治疗的疗效远低于普通丙型肝炎患者，但坚持抗病毒治疗的目的并不仅仅在于清除病毒，预防肝硬化也是其目的之一，即便无应答患者也可以从中获益。
抗病毒治疗大多数学者都认为抗病毒治疗的疗程宜长，但Lavezzo等在2002年发表的研究却提出与12个月疗程相比，6个月疗程同样有效且可能更安全。但该结果还有待更大样本的随机对照研究。