第14章 肝移植后丙型肝炎的复发与治疗 (3)
虽然联合用药相对于单一药物有更多的患者达到SVR，但会增加治疗相关的不良反应及其严重程度，IFN联合利巴韦林的治疗中断率为20％～51％，而PEG-IFN联合利巴韦林的治疗中断率为15.6％～43.6％。相关不良反应包括造血系统不良反应（白细胞减少、贫血、血小板减少等）、严重的疲乏无力、发热、肌痛、体重减轻、关节痛、抑郁、恶心、睡眠障碍等，其中最主要的是重度乏力。虽然排异也是人们关注的焦点，但由于出现急慢性排异反应的发生率并不高，且患者对糖皮质激素有良好应答，因而并不会危及患者的生命。
④抗丙肝新药：Levovirin（RBV左旋异构体）和Viramidine（RBV前体）等已进行临床试验，最有前景的抗病毒药有NS3蛋白酶和NS5B聚合酶抑制药等。部分药物已经试用于临床，1种NS3蛋白酶抑制药近来已被用于治疗HCV感染者。所有治疗者于治疗中HCV RNA急剧下降（2个对数级），但中止治疗后又返回到基线值。
（3）抗病毒治疗时机
①移植前抗病毒治疗：肝移植前进行抗病毒治疗的依据主要有两点：清除HCV有可能阻止疾病进展，稳定和改善肝功，从而推迟甚至避免肝移植手术；移植前清除病毒或者降低病毒载量，从而减低移植后丙型肝炎复发风险，提高生存率；如果治疗成功，不仅患者可获得持续病毒学应答反应（sustainedvirologic response，SVR）和肝功能逐渐改善，而且可缓解对肝移植的需求；即使那些仍然需要进行肝移植的患者，移植后丙型肝炎复发率也显著降低。
Everson等选择一些病情稳定的肝硬化患者（Child Pugh中位积分7.1），干扰素（IFN）和利巴韦林（ribavirin，RBV）从低剂量开始，逐周逐月增加剂量，并根据需要使用血细胞生长因子预防贫血和严重的粒细胞减少症，尽管这些患者中66％曾有一项或多项肝硬化并发症（食管静脉破裂出血、腹水、自发性腹膜炎和肝性脑病等），但38％的患者病毒被清除，22％的患者获得SVR。报道显示，HCV相关性肝硬化患者移植前采用普通INF和RBV治疗后取得SVR者，移植后无一例出现复发，对等待肝移植的患者进行抗HCV治疗，可将HCV RNA降至较低水平，以减轻HCV感染复发的严重性，肝移植后的生存率较高。
然而并非所有患者均能取得如此好的结果，一个多中心前瞻性研究选择HCV相关晚期肝硬化患者（Child—Pugh中位积分11.9）伴严重血小板下降（中位值45×109／L），拟在6～12个月内行肝移植治疗，起初采用低剂量的INF和RBV，逐渐增加到理想剂量，结果无一例HCV RNA转阴，在移植时无一例达到预期要求（HCV RNA在低载量状态），并有2例死于治疗相关性感染并发症。所有患者均未使用血细胞生长因子，这可能是导致该组疗效较差的原因之一。由此可见对那些临床上稳定的肝硬化患者，即使在过去曾有肝硬化并发症，采用IFN和RBV治疗是合理的，纠正药物相关性贫血、粒细胞减少症应使用血细胞生长因子；相反失代偿性肝硬化患者较难在治疗中获益。
移植前治疗有一定的限制性，它只适用于肝仍有一定代偿能力的患者，很多丙型肝炎相关性肝硬化患者已经错过了最佳的抗病毒治疗期，因此移植前抗病毒治疗的效率比较低，其改善尚有待于新型抗病毒药物的研发。
②移植后抢先治疗：术后抢先治疗（pre-emptive therapy）即移植术后尽早开始抗病毒治疗。此时患者病毒载量一般较低，且尚未出现肝硬化，理论上可能有助于清除病毒，但实际应用效果却并不一定如此。肝移植术后早期，大量免疫抑制药物的应用可降低抗病毒药物的疗效，而且移植手术并发症也会导致患者对抗病毒药物的耐受性差。此外，具有免疫调节作用的干扰素还有可能增加急性排斥反应的发生率。
Chalasani等进行的一项前瞻性随机对照研究评估了肝移植术后抢先治疗（术后3周内开始用药）的安全性、有效性及耐受性。研究共纳入54例患者，治疗组26例注射PEG-IFNα-2a，一周180μg，疗程48周；对照组28例，不接受抗病毒治疗。结果显示，治疗组2例达到SVR（8％），而对照组无一例达到SVR。另一研究仅9.1％的患者达到SVR，37％的患者因严重不良反应停药，85％的患者用药减量，40.9％的患者出现急性排斥反应。总的来说，抢先治疗的病毒应答率较低，耐受性很差，中断治疗和药物减量现象非常普遍，尤其是接受利巴韦林治疗者，由于肾功能异常及贫血等移植并发症的存在，使利巴韦林的使用受到限制。还有一点值得注意，即各例患者移植后的复发及其疾病严重程度并不相同，因此出现应答的患者并不能完全确定是抢先治疗的疗效，尚需进一步的随机临床研究进行疗效分析及成本、效益评估。
③移植后慢性丙型肝炎治疗：比较早期预防性的抗病毒治疗，更多的临床医生选择有丙型肝炎复发的组织学证据时进行抗病毒治疗，需要设计良好的随机对照试验来证实这些发现。
（4）其他方法：HCV感染的治疗仍是以干扰素为基础，单独应用或与利巴韦林合用。从这种意义上说，患者的选择和管理是改善接受肝移植的丙型肝炎患者长期预后的重要环节。
①患者的选择：对于那些有可能出现病情恶化的患者，定期检测选择合适的治疗时机十分重要，人们通过预测疾病进展情况决定是否可以通过治疗获益。到目前为止，可能严重影响预后的因素有3个：HCV RNA水平、严重的早期急性肝炎和强化免疫抑制治疗，但没有哪一个因素或一组因素能够准确预测移植后哪个患者会出现疾病恶化，这就妨碍了选择患者进行早期治疗。
②患者管理：选择会从治疗中获益的丙型肝炎肝移植受者后，抗病毒治疗前后及过程中的管理及干预也对预后有影响。现已知移植前和移植后早期的血清HCV RNA水平与移植预后密切相关。因而如果在移植前应用特异的干预手段降低病毒负荷可以最终影响移植后病程。然而，该方法的主要缺点是肝功能失代偿的肝病患者对干扰素耐受性差，安全性低。
另一种方法是对HCV感染的患者应用特异的且损害较轻的免疫抑制方案，这在理论上可以改善预后。但尚不能确定这种理想的免疫抑制方案。大多数研究已证实以环孢素为基础的和以他克莫司为基础的免疫抑制治疗在人或移植物生存率方面无明显差异。目前，虽然开发了一些新药制剂，联合治疗方案也不断涌现，但由于新制剂难以量化，使得很难对某一特异的免疫抑制药在丙型肝炎治疗中的作用做出准确的评价。因此，关于免疫抑制在疾病进展中的作用，尚须解决很多问题。
因为有证据表明免疫抑制药（如甲泼尼龙、激素、OKL等）的强度与移植后丙型肝炎相关疾病的进展程度有关，所以在治疗排斥反应时应加以注意。目前许多中心对移植后丙型肝炎患者排斥反应的治疗策略是：轻微的排斥反应不予处理，中度的排斥或是不予处理或是仅应用小剂量甲泼尼龙治疗，重度排斥反应则连续应用大剂量甲泼尼龙或更换其他免疫抑制药。
排斥反应与丙型肝炎复发很难鉴别。因为偶尔出现在丙型肝炎复发患者明显的胆管损伤和小静脉炎等组织学表现亦可见于发生排斥反应的患者。提示丙型肝炎复发的组织学特点有淋巴浸润、脂肪变性、嗜酸小体及肝窦扩张等；提示排斥的组织学特点有内皮细胞炎、胆管坏死及混合性门静脉炎性浸润（嗜酸细胞、中性粒细胞和单核细胞浸润）。了解手术日期有助于对肝的组织学表现进行解释，因为排斥比丙型肝炎复发要早，丙型肝炎复发很少在移植后一个月内出现。如诊断不清，可考虑行肝系列活检。虽然应用激素短期试验治疗曾被用来鉴别这两种情况，但长期应用是有害的，故而不推荐使用。如果两种情况同时存在，则可用皮质激素治疗。尽管这些患者都常规进行皮质激素快速减量，但疗效尚未得到证实。
（5）再移植：由于复发丙型肝炎有持续进展的特性，所以在移植后10年，将会有越来越多的丙型肝炎患者需要再次移植。因此，决定因HCV感染而出现移植肝衰竭的患者是否可接受再移植已成为重要的问题。由于早期发表的文章认为预后较差，加之供器官日益短缺，有人担心再移植后第2个移植器官会再次出现丙型肝炎复发。
最初的一些资料显示丙型肝炎复发的患者再移植后生存率特别低。UNOS的数据分析也显示HCV感染患者再移植后生存率显著低于未感染的再移植患者（丙型肝炎感染患者再移植后1、3、5年生存率分别为57％、55％和58％，而未感染患者生存率分别为65％、63％和61％，P=0.0038）。然而，其他一些指标如肌酐、胆红素水平和UNOS分级等似乎比患者的HCV感染状态对再移植的预后影响更大。最近有资料认为，在严重的高胆红素血症及肾并发症出现之前行再移植手术，可以改善预后。
最近，Rosen等研制了一个有效的生存模型。该模型以年龄、胆红素水平、肌酐水平、UNOS状态和移植物衰竭原因5项易得的变量为基础，可准确预计移植后生存率。尽管其他两个模型均把HCV血浆阳性认定为有意义，但这个模型中并未包括该变量，这是因为研究者认为它对估计预后并未有任何影响。这项研究提示不考虑HCV感染与否，因为给危险性低的患者行再移植其预后与初次移植并无差别。至于给危险性评分较高的患者行再移植术是否“合理”仍需进一步评估。
第一个移植器官HCV再感染的严重性与植入的第2个肝丙型肝炎复发的严重程度并无相关性。当然，在考虑是否给具备条件的患者行肝移植之前还不要忘记供器官日益短缺，需初次肝移植的患者在不断增加。
（张敏）