第3章 乙型肝炎的预防 (1)
乙型肝炎的主动免疫
1. 什么是主动免疫
用人工的方法给机体注射疫苗或菌苗（就是已经失去毒性，但仍保留抗原性的病毒或细菌）使机体主动产生特异性免疫，当机体受到相应的有毒的细菌或病毒侵袭时，机体所产生的免疫可清除或杀灭病毒和细菌。例如，注射甲型流感疫苗后，机体产生抗甲型流感病毒的抗体（即起免疫作用的一种球蛋白），当遇到真正甲型流感病毒时，这种免疫球蛋白可以将其清除，当遇到乙型流感病毒时，这种免疫球蛋白就不起作用了，这种具有针对性的免疫就称为特异性免疫。乙型肝炎作为一种严重的传染性疾病，其乙肝病毒的感染性是较高的，因此接种乙型肝炎疫苗是预防乙肝病毒感染的最有效方法。
2. 乙肝疫苗哪种比较好
血源疫苗 我国早期的乙肝疫苗是血源疫苗。它最初是在1981年美国默克公司从健康乙肝病毒携带者的血液为原料加工提纯乙型肝炎表面抗原（HBsAg）制成，得到的直径为22纳米的小颗粒乙型肝炎表面抗原颗粒。它的制备步骤大致是：采用高滴度HBsAg阳性携带者血液，分离出血浆并除去其中有感染的HBV颗粒后，再将HBsAg予以浓缩与纯化，充分灭活，以消灭其中可能存在的一切已知病毒和消除HBsAg表面可能存在的全部宿主蛋白，然后添加佐剂及防腐剂而成。为确保疫苗的安全，每一阶段均取样做无菌试验、热源试验及动物安全试验等，以检查疫苗中有无其他病原体及血液中的抗原物质。
我国从1985年正式批准进行大量生产。制品内要求不含Dane颗粒，检测不出HBcAg、HBeAg和DNA多聚酶以及其他各种病毒。接种后人体能产生HBsAg的有效保护性中和抗体-乙型肝炎表面抗体（抗HBs），具有抗乙型肝炎病毒感染作用，一般认为免疫力可维持5年左右。乙型肝炎血源疫苗经大量使用证明是安全、有效的，不良反应很少。但是也存在一些缺点，比如制备成本提高而疫苗产量不高，这是为了防止可能存在的某些病原体在制备过程中逃避灭活，采用了严格、复杂并且耗费时间的物理与化学方法纯化HBsAg抗原与灭活措施。在基因疫苗发明后，我国于1998年6月30日起停止生产乙肝血源疫苗，并自2000年起停止使用该疫苗。
基因工程乙肝疫苗 1986年同样是美国默克公司研制成功酵母表达的基因工程乙肝疫苗，1991年中国预防医学科学院病毒所联合长春生物制品研究所等单位研制成功了由中华仓鼠卵巢（CHO）细胞表达的基因工程乙肝疫苗，并于1992年批量生产即重组乙肝疫苗。由于这种疫苗表达量高，副效应小，又利于工业化生产，很快便成为各国生产和使用量最大的一种基因疫苗。1995年我国重组表面抗原疫苗大规模投产，其安全性、免疫原性，尤其阻断母婴HBV围生期传播的效果明显优于血源疫苗。
用酵母或中国仓鼠卵巢细胞表达的不同品牌重组疫苗，它们的免疫原性可能存在一定的差异，但是孰优孰劣报道不一，而更多研究则显示免疫原性基本相同。国产重组疫苗在安全性、免疫原性和保护效果方面并不亚于国外知名品牌。除法国巴斯德病毒所的乙肝疫苗含有Pre-s2和S抗原外，其余的都只含有S抗原。含有Pre-s2和S抗原的乙肝疫苗对免疫抑制者比如免疫功能低下者、艾滋病患者和器官移植后患者接种可能更为有效。酵母乙肝疫苗制备工艺简单，酵母菌易繁殖，所以国内外普遍使用基因工程酵母重组乙肝疫苗（YDV），在10多年的应用中，证明其安全有效、免疫效果等于或高于血源疫苗。第二代乙肝疫苗在制备过程中需要发酵技术和严格的纯化程序，其庞大的设备投资和高成本的投入限制了在最需要疫苗的发展中国家的推广。
第三代疫苗 正因为上述原因，科学家们现正积极研制HBV-DNA核酸疫苗或HBsAg多肽疫苗，即第三代疫苗，可惜的是目前还都在研究中。另外，口服乙肝疫苗应是将来乙肝疫苗的一个发展方向，以种植植物提取的口服乙肝疫苗、皮肤涂抹法的乙肝疫苗等都正在研究中。目前研究中的治疗性乙肝疫苗，并非预防性疫苗，因此不在本节讨论范围之内。
3. 哪些人需要接种乙肝疫苗
新生儿和婴幼儿是接种的主要对象 这是由于：①母婴围产期传播是乙肝最主要传播途径；②感染乙肝病毒后形成慢性携带状态的概率与受感染时的年龄关系密切：1岁以内感染乙肝病毒后，有70％～90％会发展成乙肝病毒慢性携带者，2～3岁幼儿为40％，7岁儿童为6％～10％，而成年人感染后成为慢性携带者的比例很低；③仅对乙肝表面抗原阳性母亲的新生儿进行免疫接种不能预防幼儿时期的水平传播，对所有新生儿普种乙肝疫苗，既可以阻断母婴传播，减少儿童中新传染源的产生，也可以阻断儿童时期的相互传播。事实证明，新生儿在接种乙肝疫苗后乙肝病毒感染概率很低，10～11年中的感染概率为0.72％，而且多为一过性。
高危人群 包括医务人员、经常接触血液的人员、经常接受输血或血液制品者，过集体生活的人群如军人、渔民、海员、住校学生等，器官移植患者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣的异性恋者、囚犯、性病患者和静脉内注射毒品者等，托幼机构工作人员、饮食从业人员和长途货运司机，以及去HBV高流行区旅游或工作超过6个月者等。另外，我国本身是HBV感染的高流行地区，因此从这一角度而言，对于HBsAg阴性且没有HBV免疫力的人群都应该提倡接种乙肝疫苗。作为传统意义上的高危人群则更要加以注意。
我国医务工作者与HBV携带者或乙肝患者直接接触的机会较多，医务人员不仅可通过污染的针头刺伤而感染HBV，还可通过护理HBsAg阳性者而感染，后者约占1/3。有研究证明，在室温条件下，HBV在物体表面的干燥血液中至少可存活1周。因此无皮肤刺伤史的医务人员可能是通过直接或间接接触乙肝患者的血液或体液，经破损的皮肤或黏膜而感染HBV，可见这部分人群处于很高的感染风险中。有报道提示医务人员的工龄越长，接触血液机会越多，感染HBV的危险性越高，在外科等科室中的危险性就更高了。医务人员一方面可通过诊治和护理患者而感染HBV；另一方面，如果他们感染了HBV，也可以通过医疗活动将HBV传染给患者。因此，加强对医务人员的乙肝免疫预防十分重要。
特殊的人群 比如说血液透析和依赖输血的患者、器官移植后患者、肿瘤患者和HIV感染者等，他们既是高危人群同时又是感染后面临严重后果的人群，也需要重视。在血液透析中心的患者中，曾发生多次乙肝暴发，流行病学调查表明，可能是通过血透析中心外环境中的污染血液传播。我国现阶段的“农民工”情况是尤其需要注意的，他们不但有集体工作和生活的特征，同时所处的卫生环境也相对较差，对自身卫生和保健意识也认识不够，又有着比较强的流动性，理应受到更大的关注。
4. 新生儿接种乙肝疫苗的程序
乙型肝炎疫苗的接种对象最主要是新生儿。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24小时内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童为上臂三角肌中部肌内注射。乙型肝炎疫苗全程接种共有3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2针及第3针疫苗。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的总体保护率为87.8％。对于HBsAg阴性母亲的正常婴儿全程接种乙肝疫苗后，95％以上可获得保护性滴度的抗体，而对于HBsAg和HBeAg双阳性和（或）HBV-DNA阳性母亲的婴儿全程接种乙肝疫苗后，却只有60％～80％可获得保护性滴度的抗体（一般以抗HBs大于或等于10mU/ml为有保护作用）。因此，目前要求对HBV携带母亲的婴儿进行主动和被动联合免疫（关于主被动联合免疫内容将在下一节详述），即出生12小时内注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）至少100U，同时不同部位注射乙肝疫苗。
对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg重组酵母或10μg中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应该在出生后24小时内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），最好在出生后12小时内，剂量应≥100U，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12小时内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，间隔1个月和6个月分别接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗（各10μg重组酵母疫苗或20μgCHO乙型肝炎疫苗）。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。流行病学对照研究已经证实，新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，母乳喂养与不是母乳喂养的婴儿感染乙肝病毒的危险性没有任何差异，因此是可以接受HBsAg阳性母亲的哺乳。
尽管新生儿全程免疫接种在2002年起我国就已正式纳入计划免疫，但是中国地域广阔、经济状况差别很大，新生儿乙肝疫苗覆盖率、24小时内及时接种率以及3针全程接种率在各省市之间仍然存在较大差异，很多地区的新生儿乙肝疫苗接种率均有较大的改善空间。在少数地区儿童的乙肝疫苗漏种率和非及时或非全程接种率较高，这部分儿童仍然有可能感染HBV，因此需要进行补种。
已经完成新生儿接种地区的儿童的乙肝疫苗接种则视具体而定。从有些研究观察的婴幼儿乙肝病毒表面抗体动态水平来看，初次免疫应答5年后的人群乙肝病毒表面抗体水平已降至保护水平（10mU/ml）之下，从这一角度看应该考虑加强免疫问题。但同时，研究者也指出从综合分析后研究数据看，基因工程酵母重组乙肝疫苗初次免疫10年后仍然存在较好的免疫记忆，同时有非常好的保护效果，而且儿童已安全度过了HBV感染的高危险期（1～3岁）；再加上免疫屏障的作用，儿童感染HBV的机会也大大减少，所以其认为，在基因工程酵母重组乙肝疫苗初次免疫成功率和接种率高的地区，免疫后10年内一般不需要考虑加强免疫。那么即便从这一角度讲，在儿童期间进行再次接种也是必要和有意义的。
5. 乙肝疫苗接种的相关问题
我国卫生部乙肝防治目标“2015年全人群HBsAg携带率降至7％以下；全人群HBsAg携带率已低于7％的省份，应再降低1个百分点”。考虑到成人HBsAg携带率仍然居高不下，仍然有水平传播，并且HBV感染有家庭聚集现象。因此，为了进一步降低我国的HBsAg携带率，对新生儿以外人群进行乙肝疫苗接种十分必要。
乙型肝炎疫苗全程接种同新生儿接种程序一样，共有3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2针及第3针疫苗。成人为上臂三角肌中部肌内注射。如果存在出血倾向（比如血友病患者）则可以皮下注射，皮下注射和肌内注射的应答相近。成人免疫接种剂量建议为：20μg/剂酵母乙肝疫苗每次剂量20μg或中国仓鼠卵母细胞乙型肝炎疫苗每次剂量20μg。因为有免疫记忆存在，就是说只要乙肝疫苗接种并且产生良好免疫应答的正常人，即便在接种后数年他的抗HBs滴度下降到10mU/ml以下甚至消失，他的B淋巴细胞仍然有免疫记忆功能，一旦暴露于HBV，可以迅速进行免疫应答。通常认为，接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续10年，因此，正常成人不需要进行抗HBs监测或加强免疫。但是对于免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗HBs。而且对于这部分高危人群需要进行抗HBs监测，如抗HBs水平<10mU/ml，可给予加强免疫。
6. 哪些因素会影响乙肝疫苗接种效果