第2章 乙型肝炎的治疗 (3)
拉米夫定 它是第一个用于临床的药品，已有将近10年的历史，医学家已经总结了不少用药的经验。拉米夫定有较强的抑制乙肝病毒的作用，很多患者用药后一个月检测HBV-DNA即达到检测水平以下（定为<103拷贝/毫升）。用药不能随便停药，否则会发生病情急剧反弹，HBV-DNA重新抬头、复制，肝功能ALT上升，甚至病情加重出现黄疸。拉米夫定对病毒耐药变异率高，据统计用药一年后耐药率可达20%以上，随着用药时间延长，耐药率还会增加，但长期观察数据显示，6年后耐药变异率将不再增高。病毒出现耐药后，拉米夫定失去抑制作用，病毒反弹复制，肝功能异常，一旦发生耐药，经查血出现病毒变异，不宜突然停药，应加阿德福韦或更换其他抗病毒药。
阿德福韦 继贺普丁后，第2个登场的抗乙肝病毒的核苷类药，病毒对它的耐药发生率低，服用1年为0%，服用2年为3%。随着用药时间延长耐药率增加，服用3年为11%，5年为29%。但是用药后起效较慢，用药一个月看不出效果，往往在用药后2～3个月病毒水平才有下降。对贺普丁耐药者，更换或加用阿德福韦仍有效，阿德福韦最大不足之处是抗乙肝病毒作用不如贺普丁强，更有患者用该药后，对其不敏感，无应答，HBV-DNA血清滴定水平不变或轻微下降，尤其初始治疗前HBV-DNA滴度水平高的，更易出现无应答现象。阿德福韦抗病毒力弱，所以必须长期服药，一般不少于两年，另一缺点，停药后复发率高，肾功能不全者不宜用。
恩替卡韦 它是目前核苷类抗乙肝病毒药物中，抗病毒作用最强的一个，病毒的耐药率发生也低。据统计服用3年者，第1、2年几乎不发生耐药，3年后为1%，对贺普丁耐药的患者，改服恩替卡韦（需增加每次服用量）仍有很好地抑制乙肝病毒的效果，临床用药观察到，用药后不发生HBeAg与抗HBe的血清转换者，就意味着停药后病情容易复发，尤其对病情重、发展快的慢性乙肝和重型肝炎，这是临床上应该注意观察的。
替比夫定 上市于2007年初，它的特点是抗乙肝病毒活性较强，可以和恩替卡韦媲美。经全球临床实践总结，服用1年HBV-DNA阴转率可达到60%，而且观察到用药12周可以预测长期用药2年后的病毒被抑制的效果，即用药12周时HBV-DNA下降的水平越高，2年后长期病毒受到抑制的效果越好。所以服用替比夫定12周时对HBV-DNA抑制不明显，或无应答者，不再继续用药。这样增加了用药后早期评估效果的手段，不做无意义的持续用药，以免医药资源和经济上的浪费。另一特点替比夫定对HBeAg阳性的患者用药后病毒变异发生率高于HBeAg阴性者，长期用药应加强对患者的观察。
12. 核苷类似物的抗乙肝病毒作用述评
通过参考几年来对慢性乙型肝炎的治疗方案，根据国际肝病学术会议研讨，结合我国具体情况，由中华传染病学会和中华肝病学会组织国内有关专家讨论，取得了共识并制定出了我国的《慢性乙肝防治指南》，慢性乙肝治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
目前被公认的抗病毒药有两大类，一类是干扰素（包括长效干扰素和普通干扰素），另一类是核苷类似物。通过大约10年前首先问世的拉米夫定（商品名贺普丁）临床总结出了不少宝贵经验，近几年来相继研究出新的核苷类似物有：阿德福韦（商品名贺维力、名正、代丁等），恩替卡韦（商品名博路定），替比夫定（商品名素比伏）等。它们和干扰素的共同特点都是抑制病毒，阻止病毒复制，而不是杀灭病毒。核苷类似物总的作用是相同的，但是各药也有不同点。
核苷类似物能直接抑制病毒复制，能较快降低血液中乙型肝炎病毒核酸（HBV-DNA）水平，这也与患者治疗前病毒水平有关。目的是用药后DNA下降到检测水平以下（<103拷贝/毫升），并要求大三阳转换为小三阳。如果HBV-DNA下降了，但大三阳未转换成小三阳，这样就有隐患，停药后比大三阳转换为小三阳更容易复发。核苷类似物选择的适应证对了，应用后除了有少数患者不适应，绝大多数患者都能较好地控制病情发展，肝内炎症逐渐消散，早期肝纤维化停止发展，甚至逆转而恢复。
核苷类似物用后从大三阳转换为小三阳，血液中检测不到病毒，而肝内仍有残存病毒存在，因为核苷类药对人体免疫几乎没有作用，这是和干扰素不同，干扰素的免疫调节作用是该药药理作用的重要部分。用核苷类似物停药后病毒有可能再度复制，并且复发，甚至很重。为此一般都需要长期服用，较长时期的维持治疗才能巩固效果，可能需持续三四年，甚至更长的时间，这要考虑好，做好打持久战的思想准备。
四种药物临床应用中不良反应都很少，都较安全，只有阿德福韦有轻度肾毒性，不能在肾功能不好的患者中应用，在老年患者中应用也要谨慎，但阿德福韦发生耐药晚，发生率低，起效也晚。抗病毒作用最强的是恩替卡韦，但价格较贵，经济负担也是问题。
核苷类似物共同的优点是一天一次口服非常方便，不良反应又少。有的患者为图省事自行购药长期服用，也不和医生联系，不作化验，万万不可。这类药物不能随便停药，发生耐药要及时发现，所以要定期去医院检查，一旦发生耐药性，就为接下来的治疗增加了麻烦。
凡是被确诊为慢性乙肝活动期的患者（即转氨酶升高或者肝活检证实肝组织有明显慢性炎症，同时血清HBV-DNA阳性者），均应进行抗病毒治疗。其次，充分了解抗病毒药物的种类、作用机制、适应证、疗效、不良反应等，根据病情选择不同的抗病毒药物。目前，国内外医学界所公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：干扰素和核苷类似物。
13. 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者需怎样进行抗病毒治疗
如何确定慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者，《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》对此有明确的定义：慢性HBV携带者，血清HBsAg和HBV-DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，弄清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。非活动性HBsAg携带者，血清HBeAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV-DNA检测不到（PCR法）或低于最低检测，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。
抗病毒治疗应答的关键因素之一在于治疗前患者的免疫状态，在出现免疫清除反应时进行抗病毒治疗，患者的应答率更高。处于免疫耐受期的感染者，尽管血清病毒载量高，也应当进行抗病毒治疗，但现有的治疗方法往往难以取得良好应答，因此主张密切观察，等待时机进行抗病毒冶疗。这部分患者就是所称的慢性HBV携带者。
非活动型HBsAg携带状态患者对病毒发生持续免疫应答，对病毒持续清除，因此患者病毒水平较低，甚至在检测范围以下。患者的肝炎情况程度较轻，血清ALT水平处于正常范围。肝基础病变较轻，患者病情稳定。因此，这类患者不需抗病毒治疗，但要定期进行相关的检查，一旦出现病毒复制，肝功能异常，要立即进行抗病毒治疗。
14. HBeAg阳性的慢性乙肝患者怎样进行抗病毒治疗
HBeAg阳性慢性乙型肝炎，当HBV-DNA定量≥1×105拷贝/毫升，ALT水平≥2×正常上限（ULN）者，或ALT<2×ULN但肝组织学显示Knoddl HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用α-IFN（ALT水平应<10×ULN）或核苷（酸）类似物治疗。对HBV-DNA阳性但低于1×105拷贝/毫升者，经监测病情3个月，HBV-DNA仍未转阴，且ALT异常，则应进行抗病毒治疗。
目前在临床上使用的两大类抗病毒药物是α-干扰素和核苷类似物，前者以α-干扰素为代表，包括普通α-干扰素和聚乙二醇干扰素；干扰素类药物的主要作用是增强免疫功能，同时也有直接抑止病毒的作用。后者以拉米夫定为代表，包括阿德福韦酯、恩替卡韦，以及替比夫定等。目前已经批准临床应用的药物是α-干扰素、聚乙二醇干扰素α、拉米夫丁、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。
15. HBeAg阴性的慢性乙肝患者怎样进行抗病毒治疗
HBeAg阴性慢性乙型肝炎是指HBsAg阳性超过6个月、HBeAg阴性、抗-HBe阳性外，其诊断依据还应该有：①有肝细胞损伤表现，ALT水平大于2倍正常上限（ULN），或大于1.5倍ULN≥2个月；②有活跃的HBV复制，血清HBV-DNA水平达30000拷贝/毫升；③排除其他肝炎病毒重叠感染、酒精性肝损害、药物性肝损害、自身免疫和代谢性肝病等；④肝组织有中一重度炎症坏死病理改变，符合慢性乙型肝炎诊断。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）治疗的终点和目标尚难以确定。对于HBeAg阴性CHB患者，治疗的终点是HBeAg消失和抗-HBe转换，用bDNA方法检测血清HBV-DNA减少至测不出的水平，ALT恢复正常。而对于HBeAg阴性CHB患者，HBeAg消失和抗-HBe转换不能作为终点判定标准；HBeAg阴转率低，也不能作为疗效是否满意的终点判定标准。因此，对于HBeAg阴性CHB患者治疗的目标应该是使ALT持续正常、清除病毒或有效抑制病毒复制。
16. 常用的抗乙肝病毒药物作用特点
目前国际上公认有效的抗病毒药物有干扰素和核苷类似物。我国自主研发的苦参素，已在我国临床广泛应用，《慢性乙型肝炎防治指南》专门指出：“我国的临床研究表明，本药具有改善肝生化学指标及一定的抗HBV作用。”对于抗病毒治疗，临床应当如何选择药物呢？目前专家认为，应根据患者具体病情以及控制病情的需要进行选择，同时还应考虑患者的经济和用药习惯等。
目前国家批准用于抗乙肝病毒治疗的药物包括干扰素、聚乙二醇干扰素及核苷类似物，其中有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。从抑制病毒的速度和程度上来说，核苷类似物比干扰素明显要快而强，但需要长期服药并存在一定的耐药发生率；而干扰素其效稍慢，但一旦获得疗效则长久而持续，很少发生耐药现象，疗程固定，不需要长期用药。但干扰素需要注射给药，不方便，且不良反应相对多一些，对于失代偿期肝硬化（晚期肝硬化）患者不适用；两者分别适用于患者的不同需要或不同的患者。苦参素是我国20世纪90年代初，人们在应用氧化苦参碱治疗化疗引起白细胞减少的过程中，发现其对乙型肝炎有治疗作用，不仅可以改善患者肝功能，有的患者还可出现HBeAg及HBV-DNA转阴。
17. 乙型肝炎治疗与心理期望
经常有患者问医生“他的病能治好吗？”“乙肝病毒能彻底清除吗？”“有没有特效药呀？”之类的问题。看着他们焦急的眼神，真想赶快把他的病治好。可事实上，治疗慢性乙肝至今尚无特效办法，现有的治疗措施也有其局限性。当然，慢性乙肝的治疗，不管是在观念上的转变，还是实际措施上的进步，都已经是取得了长足的进展，从临床情况来看，目前的治疗措施已经取得了良好的实际疗效和社会效益。那么在目前的医学发展水平下，对慢性乙肝的治疗，达到何种目标才算是理想的呢？