裴矩到张掖后，往来于敦煌、张掖之间，通过和西域商人的接触，了解西域各国的山川险阻，风俗人情，并撰写《西域图志》3卷，上奏朝廷。此书现在已经佚失，仅《隋书·裴矩传》、《北史·裴矩传》中保存了《西域图志》的序言。在序言中，裴矩详细记载了经过敦煌通往西域的三条主要干线，这三条干线是：
北道：出敦煌至伊吾（今哈密），再经蒲类（今巴里坤）、铁勒部（指今萨斯克湖、阿拉湖至乌鲁木齐一带）、突厥可汗庭（今新源西），渡楚河、锡尔河而达于西海（今地中海）。在我国境内大致是沿天山北麓而至中亚。
中道：出敦煌至高昌（今吐鲁番），经焉耆、龟兹（今库车）、疏勒（今喀什），越葱岭，再经费尔干纳（今哈萨克斯坦境）等地至波斯（今伊朗）。在我国境内大致沿天山南路而至葱岭。
南道：出敦煌，经鄯善（今新疆若羌）、于阗（今和阗）、朱俱波（在今叶城南）、渴盘陀（今塔什库尔干），过葱岭，再经阿富汗、巴基斯坦至印度各地。在我国境内大致是沿着塔克拉玛干沙漠南缘而至帕米尔高原。
三条道路中的中道和南道，即汉以来的“丝绸之路”，而北道则是比中道和南道稍后开辟的中西交通要道。三条道路分别以伊吾、高昌、鄯善为门户，但“总凑敦煌，是其咽喉之地”。这就清楚地说明了敦煌在中西交通中的重要地位和枢纽作用。
裴矩将《西域图志》呈给隋炀帝杨广，引起炀帝对丝路贸易的极大兴趣，亲自召见裴矩，询问西域情况，并将他升为黄门待郎。裴矩回张掖后，更加努力经营，对进入敦煌前往中原经商的人员，给予优待，提供各种方便，甚至提供沿途用费，鼓励商人到长安和洛阳经商。在隋政府的支持鼓励下，“西域胡往来相继”，河西诸地商贸活动逐渐兴盛。在此基础上，随着对吐谷浑用兵的胜利，大业五年（609年），隋炀帝亲自出巡张掖，在燕支山（即焉支山，今山丹县南）下，高昌国王麴伯雅、伊吾吐屯设及西域其他27个地区的国王、使者、商人前来相谒。隋政府在张掖举行盛大的商品交易会。炀帝西巡，大大促进了丝路贸易的繁荣。前几年，甘肃省歌舞团演出了轰动全国的舞剧《丝路花雨》，其中就有以上述事件为内容的场面。
隋朝虽立国时间很短，但裴矩在张掖、敦煌一带的活动，却为敦煌在唐代成为国际大都会奠定了基础。
1921年，斯坦因在大型考古报告《赛林底亚（西域）》中，研究了莫高窟藏经洞所出佛经经卷丝织品帙子和佛幡中萨珊风格的织锦。他指出，“萨珊”型图案为7世纪或8世纪初中国生产的萨珊式织锦仿织品。对兽或对鸟形式是“萨珊式”风格织物的最流行和最主要的母题。而圆和椭圆的联珠，是织品装潢的波斯风格的正规的最具特色的面貌。莫高窟藏经洞所出的联珠纹锦的联纹饰，也见于隋代前后莫高窟的壁画边饰及人物的衣物装饰中。对此，关友惠先生在《莫高窟隋代图案初探》一文中指出“环形联珠纹是隋代边饰中的一种新纹样，它原是流行于波斯的一种纹样”。值得注意的是，敦煌莫高窟联珠纹样主要出现于有隋一代，其时波斯正值荷米斯德四世（579年～590年）和库思老二世（590年一628年）在位之时，萨珊波斯文化在昭武九姓壁画、龟兹石窟艺术中有明显的影响，莫高窟联珠纹样多出现于此时绝非偶然。这亦应是隋代敦煌地区丝路贸易的缩影。
唐朝初期，西域中亚一带都在西突厥控制之下，唐太宗即位之后，开始着手经营西域。贞观九年（635年），唐太宗命大将李靖、侯君集、李道宗等，分兵进击吐谷浑，伏允可汗兵败自杀，其子慕容顺率部投降了唐朝，解除了河西敦煌地区的外部威胁。贞观十三年（639年），唐太宗命大将侯君集出兵进攻高昌（唐西州，今吐鲁番），时高昌处在西突厥控制下，西域各地到唐朝的商人、使节途经高昌时，高昌王麴文泰派人加以阻拦，设置关卡，收取商税，从中盘剥，威胁丝路畅通。贞观十四年，唐平定高昌，在高昌设西州，置西州刺史，不久又在这里设安西都护府，镇守西域。接着，贞观十八年，唐军攻下焉耆，二十二年攻克龟兹，西域震动。各族首领摆脱西突厥的统治，结好唐朝，贡使通商，往来不绝。之后，唐政府将安西都护府从高昌移至龟兹，下辖龟兹、于阗、疏勒、碎叶四镇，是为安西四镇，以控扼西境，保护商路。唐高宗初年，西突厥灭亡，702年唐在庭州（今新疆吉木萨尔）设北庭都护，下统二州，昆陵、潆池二都护，及23个都督府，管理西突厥故地。在中亚地区，高宗显庆四年（659），唐在粟特地区设置州县。龙朔元年（661），唐以王名远为吐火罗道置州县使，自于阗以西，波斯以东，设置都督府及州县数百。中亚地区亦在唐政府管理之下，丝绸之路畅通无阻，这就为唐代敦煌商业贸易的繁荣提供了可靠的保证。
唐代敦煌，成为名副其实的国际商贸中心。在敦煌市场上，既有内地客商，也有来自东罗马帝国、阿拉伯、波斯、中亚及印度半岛诸国的商人。如沙州所属的石城镇（若羌），就是由善于经商的粟特人所建。敦煌文献S．367《沙州、伊州地志残卷》记载沙州西1580里（唐里，下同）有石城镇，此地原为汉代鄯善国之鄯善城，至“隋乱，其城逐废。贞观中康国大首领康艳典东来居此城，胡人随之，因成聚落，亦日典合城”。康艳典为商胡首领，来居此城，显然是出于商业利益上的考虑，他在石城镇西240里处先修了新城，后又建石城镇、蒲桃城、萨毗城等城镇。敦煌十三乡之一的从化乡，就是由陆续定居下来的粟特商人组成的。敦煌文献P．3559《唐天宝十载差科簿》中列举了“贰佰伍拾柒人从化乡”，从这250余人的姓名看，基本上都是康、安、石、曹、罗、何、米、史等昭武九姓（即粟特人）胡人，这就赋予了从化乡以粟特民族聚居的特点。这些移民大约于唐中宗景龙年中（707年—710年），由于西突厥内乱的影响，大量昭武九姓胡人便流寓于此，形成内附从化之乡，且由于胡商在敦煌的炽盛，移民势头一直持续到晚唐五代。大批粟特商人定居敦煌后，沙州官府把他们“当作慕义来归，从化内附者，在敦煌划出地域加以安置，并建乡设制，编入户籍”。P．2748《敦煌廿咏》中有“安城袄咏”曰：“版筑安城日，神祠与此兴。一州祈景祚，万类仰休征。”安城也是粟特商人的社区，粟特人信仰妖教，因而在城中建有袄祠。P．2005《沙州都督府图经》记，“兴胡泊”，“东西十九里，南北九里，深五尺。右在州西北一百一里，其水咸苦，非泉食，商胡从玉门关道往还居止，因以为号”，“兴胡泊”也是一处胡商的聚落。这说明敦煌作为从西域进入河西的第一大城，已成为各国商人云集之所。
敦煌地区不仅有许多西域商人的聚落，而且沿途还有不少商人过往的驿站，据载敦煌周围有清泉、白亭、阶亭、双泉、悬泉、黄谷等20多个驿站和邸店，这就为来敦煌的商人提供了不少方便。敦煌市场上外国商人非常活跃，有许多外国商人在市场上开设店铺，敦煌文献《王梵志诗》说：“兴生市郭儿，从头市内坐，例有百余千，火下三五个，行行皆有铺，铺里有杂货。”“兴生胡”是六朝以来对西域胡商的称呼，从王梵志诗中我们不难看出敦煌地区胡商的活跃。吐鲁番文书《唐开元二十年（732年）瓜州、沙州给石染典过所》、《唐开元二十一年（733年）正月西州百姓石染典买马契》两件文书记录了西州商人在河西瓜、沙两州的活动。石染典为西州商人，他带领雇工、家奴以及牲口，开元二十年三月到达瓜州贸易，又持瓜州发给的过所到了沙州。在沙州，石染典向官府申请去伊州贸易，也获批准。唐代敦煌地区商业贸易的繁荣，在莫高窟的壁画中也有反映。如217窟、103窟、45窟、85窟等。217窟南壁有一幅依《法华经变·化城喻品》而绘的佛经故事。画面上山峦重迭，群峰耸峙，河流蜿蜒，绿树葱笼，行进在旅途中的商队，有的在继续前进，有的疲惫不堪，下马歇息于路边。远处山间盆地有座巍峨的城池，那是商人们将要到达的目的地，长途跋涉的商人望着即将到达的地方，顿时精神焕发，欢呼雀跃起来。103窟南壁西侧壁画亦取材于《法华经变·化城喻品》。画面上山峦逶迤，树木掩映，身着各色服装的商人，有的赶着驮载丝帛的大象，有的牵着骡马……行进在商旅途中，商人除了西域人、中原人，还有南亚印度等国之人。45窟南壁的“胡商遇盗”图，取材于《观音经变》，画面上有一队胡商，为首者高鼻深目，他们的商队刚转过山头，山谷中冲出持刀抢劫的强盗，商人们心惊胆颤，露出惶恐、乞求的神色。如果我们拂去壁画中的宗教色彩，就会发现，它原来是唐代敦煌地区商贸活动的真实写照。
大量的商人汇于敦煌，在敦煌从事着中原和西域各地商品经营，使敦煌这个以中转贸易为特征的国际商贸城市空前繁华，真正出现了“兴胡之旅，岁月相继”的局面。前言中引张籍《凉州词》以证丝路贸易之盛，唐诗人元稹诗曰：“狮子摇光毛彩竖，胡姬醉舞筋骨柔。大宛来献赤汗马，赞普亦奉翠茸裘。”用之形容敦煌，亦不为过。
晚唐至五代，敦煌属沙州归义军政权管辖。归义军时期，敦煌与西域及周边其他民族的商业贸易仍在继续。敦煌文献P．3569《光启三年（887年）官酒户马三娘龙粉堆牒》记载，归义军接待的使团有西州、庭州使团，楼兰地区萨毗使、回鹘使、凉州使等，P．3552《儿郎伟》亦云“于阗纳贡献玉玻璃”、“西州上贡宝马，焉耆纳送金钱”，足见晚唐五代，敦煌仍作为丝绸之路上重要的商贸城市。据李正宇先生研究，五代时敦煌城有康家店、赵家店、员昌店、博士店、汜法律店、汜押牙店、王富昌店、石家酒店、曹家店、安家酒店、罗家酒店、汜家酒店、丑子酒店等店铺字号。敦煌文献P．3644抄有反映这一时期敦煌店铺货买经营的诗，其一曰：“某乙铺上新铺货，要者相问不须过；交关市易任平章，买物之人但且坐。”其二曰：“某乙铺上且有：橘皮胡桃瓤，栀子高良姜，陆路诃黎勒，大腹及槟榔；亦有莳萝荜拔，芜荑大黄，油麻椒蒜，河藕拂香；甜干枣，错齿石榴；绢帽子，罗幞头；白磐（矾）皂磐，紫草芳苏；粆糖吃时牙齿美，饧糖咬时舌头甜；市上买取新口袄，街头易得紫绫衫，阔口裤，崭新鞋，大跨腰带拾叁事。”这两首诗可以称得我国最早的商业广告，从这家店铺所卖物品来看，吃的、用的、穿的、戴的、调味品、治病药等，一应俱全。货物有来自中原内地的，也有本地土产，更有来自西域及至波斯的，如“诃黎勒”就出产于波斯，果实可入药。这就从一个侧面反映了当时敦煌商业繁盛的景况。
五代以后，随着中原王朝政治重心的东移，经济重心的南移，以及海上丝绸之路的兴起，陆上丝绸之路逐渐失去了它往日的辉煌，作为丝路重镇敦煌，这个国际商贸中心也随之变的沉寂、萧条。