从天启末年开始，陕西全境灾荒不断。陕北又发生了严重的干旱和虫灾，延安府尤其严重，那里一年没下雨，禾苗焦枯，百姓先吃又苦又涩的山间蓬草，吃完了蓬草又吃树皮、草根。到年底，这两样东西也吃完了，只好挖山中一种叫“观音土”的上石充饥，吃了这种东西，腹部膨胀下坠，不几天人便死了。这样饿死的人遍布村镇街道。
在这种情况下，陕北出现了人吃人的惨剧。灾荒这样严重，明朝上至朝廷下至地方，不但不赈济，反而变本加厉地征收钱粮，老百姓走投无路，只有造反。起义从陕北的澄城县开始，迅速蔓延到陕西全境，大的义军有十三家，最有名的则是李自成的军队。
李自成是陕西米脂人，起义开始后，他投入了高迎祥的军队中，他作战勇猛，又有谋略，所以很受高迎祥的信任，成为高迎祥手下最得力的战将。
不久，高迎祥在陕西遭官军伏击阵亡，李自成在大家的拥戴下做了“闯王”。由于各路义军之间缺乏照应又不团结，义军连吃败仗，不少人投降了明政府。闯王连连战败，损失惨重，尤其是陕西潼关一役，队伍被打散，只有数十骑人马与闯王一起隐蔽在商洛山中。李自成利用这个机会，白天练习骑马射箭，晚间读书，总结失败教训，等待时机以图东山再起。
从崇祯十二年起，河南也连续大旱，官府仍照催钱粮，百姓十分愤怒。李自成认为时机已经成熟，便从山中出来，振臂一呼，饥民群起响应，队伍很快壮大起来。针对当时的情况，他提出“均田免粮”的口号，深受百姓的欢迎，很快，他的部队壮大到几十万人马。
李自成的军队纪律严明、作战勇敢，所以很快便“五覆官军”，义军乘胜攻下洛阳，处死了残暴的福王朱常洵，震动了全国。从此，义军所向无敌。
崇祯十六年，李自成进入湖北，然后进兵关中，消灭了惟一的一支有实力的明军——孙传庭的军队，进而占领西安，肃清了陕西、甘肃一带的明军。
崇祯十七年（公元1644年），李自成以西安为京城，建立了“大顺”政权。然后，挥师直进山西，而后兵分两路，分进合击，包围了北京城。三月十八日，李自成发布了攻城令。义军从三面环攻，战斗进行得十分激烈，城郊百姓冒着生命危险帮助义军填塞壕沟，这时，忽然电闪雷鸣，狂风大作，加上义军全身穿黄衣，从远处望去，犹如黄云蔽野。官军吓得魂惊胆丧，全无斗志。傍晚，义军攻下了彰义门，接着各门相继被攻破，北京城内杀声震天。崇祯皇帝在绝望之中跑到景山，吊死在一棵树上。明王朝就此灭亡了。
十九日清晨，百姓夹道欢迎义军进城。闯王进京，标志着农民起义军的胜利和残暴不仁的明王朝的灭亡，具有十分重要的历史意义。
史可法死守扬州
崇祯帝在煤山上吊自杀的消息传到明朝陪都南京，南京的大臣们一片慌乱。他们立了一个逃到南方的皇族、福王朱由崧做皇帝，在南京建立了一个政权，历史上把它叫做南明，把朱由崧称为弘光帝。
弘光帝朱由崧是个迷恋酒色，极端荒唐的人。凤阳总督马士莫和一批魏忠贤的余党利用弘光帝昏庸，操纵了南明政权。弘光帝和马士英根本没想抵抗清兵，却过起荒淫作乐的生活来。
南明政权的兵部尚书史可法，本来不赞成让朱由崧做皇帝，为了避免引起内部冲突、才勉强同意。弘光帝即位以后史可法主动要求到前方去统率军队。
那时候长江北岸有四支明军，叫做四镇，四镇的将领都是骄横跋扈的人。他们割据地盘，互相争夺，放纵兵士残杀百姓。史可法在南方将士中威信高，他到了扬州，那些将领不得不听他的号令。史可法亲自去找那些将领；劝他们不要自相残杀；接着，又把他们分配在扬州周围驻守，自己坐镇扬州指挥。大家就称呼他史督师。
史可法做了督师，以身作则，跟兵士同甘共苦，受到将士们的爱戴，这年大年夜，史可法把将士都打发去休息，独自留在官府里批阅公文。到了深夜，他感到精神疲劳，把值班的厨子叫了来，要点酒莱。
厨子回报说：“遵照您的命令，今天厨房里的肉都分给将士去过节，下酒的菜一点也没有了。”
史可法说：“那就拿点盐和酱下酒吧。”
厨子送上了酒，史可法就靠着几案喝起酒来。史可法的酒量本来很大，来到扬州督师后，就戒酒了，这一天，为了提提精神，才破例喝了点。一拿起酒杯，他想到国难临头，又想到朝廷这样腐败，心里愁闷，边喝酒边掉热泪，不知不觉多喝了几盅，带着几分醉意伏在几案上睡着了。
第二天一清早，扬州文武官员按照惯例到督师衙门议事，只见大门还紧紧地关着。大家不禁奇怪，因为督师平常都是起得极早的。后来，有个兵土出来，告诉大家说：“督师昨晚喝了酒，还没醒来。”
扬州知府任民育说：“督师平日操劳过度，昨夜睡得这么好，真是难得的事。大家别去惊动他，让他再好好休息一会吧。”他还把打更的人找来，要他重复打四更的蚊（打四更鼓，表示天还没亮）。
史可法一觉醒来，天已经大亮，侧耳一听，打更人还在打四更，不禁勃然大怒，把兵士叫了进来说：“是谁在那里乱打更鼓，违反我的军令。”兵士把任民育吩咐的话说了，史可法才没话说，赶快接见官员。处理公事。
打那天起，史可法下决心不再喝酒了。
没多久，清军在多铎带领下，大举南下。史可法指挥四镇将领抵抗，打了一些胜仗。可是南明政权内部却起了内讧。驻守武昌的明军将领左良玉为了跟马土英争权，起兵进攻南京。马士英害怕得要命，急忙将江北四镇军队撤回，对付左良玉，还用弘光帝名义要史可法带兵回南京保护他。
史可法明知道清军压境，不该离开，但是为了平息内争，不得不带兵回南京，刚过长江，知道左良玉已经兵败。他急忙回江北，清兵已经逼近扬州了。
史可法发出紧急檄文，要各镇将领集中到扬州守卫。但是过了几天，竟没有一个发兵来救。史可法知这只有依靠扬州军民，孤军奋战了。
清军到了扬州城下，多铎先派人到城里向史可法劝降，一连派了五个人，都被史可法拒绝。多铎恼羞成怒下令把扬州城紧紧包围起来。
扬州城危急万分，城里一些胆小的将领害怕了。第二天，就有一个总兵和一个监军背着史可法，带着本部人马，出城向清军投降。这一来，城里的守卫力量就更薄弱了。
史可法把全城官员召集起采，勉励他们同心协力，抵抗清兵，并且分派了守城的任务。他分析一下形势，认为西门是最重要的防线，就亲自带兵防守西门。将士们见史可法坚定沉着，都很感动，表示一定要和督师一起，誓死抵抗。
多铎命令清兵没日没夜地轮番攻城。扬州军民奋勇作战，把清兵的进攻一次次打回去。清兵死了一批，又来了一批，形势越来越危急了。
多铎下了狠心，开始用大炮攻城。他探听到西门防守最严，又是史可法亲自防守，就下令炮手专向西北角轰击。炮弹一颗颗在西门口落下来，城墙渐渐塌下，终于被轰开了缺口。
史可法正在指挥军民堵缺口，大批清军已经蜂拥着冲进城来。史可法眼看城已经没法再守，拔出佩刀往自己脖子上抹。随从的将领们抢上前去抱住史可法，把他手里的刀夺了下来。史可法还不愿走，部将们连拉带劝地把他保护出小东门。这时候，有一批清兵过来，看见史可法穿的明朝官员的装束。就吆喝着问他是谁。
史可法怕伤害别人，就高声说：“我就是史督师，你们快杀我吧！”
公元1645年四月，扬州城陷落，史可法被害牺牲。
多铎因为攻城的清军遭到很大伤亡，心里恼恨竟灭绝人性地下令屠杀扬州百姓。大屠杀延续了十天才结束，历史上把这件惨案称作“扬州十日”。
大屠杀之后，史可法的养子史德威进城寻找史可法的遗体；因为尸体太多，天热又都腐烂了，怎么也认不出来，只好把史可法生前穿过的袍子和用过的笏板，埋葬在扬州城外的梅花岭上。这就是到现在还保存的史可法“衣冠墓”。
扬州失守后几天，清军攻破南京。南明政权的官员投降的投降，逃跑的逃跑，弘光政权被消灭了。
清兵继续南下，还颁布一道剃发令，强迫百姓在十天之内，一律剃掉前半部头发，改依清人的习惯，留下一条辫子，违抗命令的处死，实行“留头不留发，留发不留头”。这一来更加激起了江南百姓的反抗情绪，江阴军民在典史（县衙里一种小官）阎应元的率领下，顶住二十多万清兵的重重包围，坚守了八十多天。城里男女老少，没有一个投降。清军死伤惨重。嘉定军民坚持抗清斗争三个月，被清军屠城三次，牺牲两万多人。历史上把这次惨案称作“嘉定三屠”。
鄱阳湖大战
当朱元璋的势力向南方发展的时候，首先遇到一个强大的敌人是陈友谅。陈友谅原是徐寿辉起义军的部将，后来他谋杀了徐寿辉，自立为王，国号叫汉。他占据了江西、湖南和湖北，地广兵多，建立了一个强大的割据政权。陈友谅一心想并吞朱元璋占领的地盘，公元1360年，他率领强大的水军，从采石沿江东下，进攻应天府。
朱元璋赶忙召集部下商量对付汉军的办法。有的说，跟汉军的力量相差太大，不如趁早投降；有的主张逃到钟山（在今南京）死守；也有人主张拼一死战，如果失败，再逃也不晚。大家七嘴八舌，议论纷纷，只有新来的谋士刘基站在一边，一声不吭。
朱元璋犹豫不决，散了会，把刘基单独留下来，问他有什么主意。刘基说：“我看那些主张投降和逃走的人就该杀！”
朱元璋说：“请问先生有什么办法打败敌人？”
刘基说：“敌人远道来侵犯，我们以逸待劳，还怕不能取胜？您如果多用财物赏赐将士，再用一点伏兵，抓住汉军的弱点痛击，要打败陈友谅就大有希望。”
朱元璋听了刘基的话，满心喜欢。两个人又商量了一阵，把计策定了下来。
朱元璋的部将康茂才跟陈友谅是老相识。朱元璋把康茂才找来，对他说：“这次陈友谅来进攻，我要引他上钩，没有你帮助不行。请你写封信给陈友谅，假装投降，答应做他的内应；再给他一点假情报，要他兵分三路攻打应天，分散他的兵力。”
康茂才说：“这事不难。我家有个守门的老仆，给陈友谅当过差。派他送信去，陈友谅准不会怀疑。”
康茂才回到家里，按照朱元璋的吩咐写了信，连夜叫老仆赶到采石，求见陈友谅。陈友谅见了老仆送来的信，果然并不怀疑，问老仆说：“康公现在哪里？”
老仆回答说：“现在他带了一支人马，驻守江东桥，专等大王去。”
陈友谅连忙又问：“江东桥是啥样子？”
老仆说：“是座木桥，容易认得出来。”
陈友谅跟老仆谈了一阵，吩咐左右摆上洒菜，让老仆饱饱地吃了一顿，才打发他回去。临走的时候，陈友谅对老仆说：“你回去跟康公说，我马上就去江东桥，到了桥边，我叫几声‘老康’，请康公马上接应。”
老仆回去后，把陈友谅的话全向朱元璋回报了。朱元璋连声叫好，当夜派人把江东的木桥拆掉，改成一座石桥。
朱元璋从陈友谅的逃兵那儿得到情报，弄清楚他们进攻的路线，就让大将徐达、常遇春等分几路在沿江几个重要关口埋伏了人马。朱元璋亲自统率大军守在卢龙山（今南京狮子山），布置兵士准备好红黄两面旗帜，规定了信号：举起红旗就是通知敌人已经到来，举起黄旗就是命令伏兵出击。一切都准备好了，只等陈友谅自投罗网。
陈友谅自从老仆走后，立刻下令全体水军出发，由他亲自带领，直驶江东桥。哪想到到了约定地点，竟没见木桥，只有石桥。陈友谅的部将们都起了疑心。陈友谅想，别管他是石桥还是木桥，只要找到康茂才就好，他就到石桥旁边，一连喊了几声“老康”，也没人答应。陈友谅这才想到自己上了当，急忙命令船队撤退。
朱元璋发现敌人中计，立刻叫兵士举起黄旗，发动进攻。一霎那间，战鼓齐鸣，岸上伏兵一起杀出，水港里的水军也加入战斗。
陈友谅受到突然袭击，几万大军一下子乱了套，被杀死的和落水淹死的数也数不清，两万兵士、一百多艘战船被朱元璋的将土俘获。陈友谅在部将保护下，抢了一条小船，总算逃了命。
这一仗打得陈友谅大伤元气。朱元璋的声势却越来越大。陈友谅哪肯甘心，他养精蓄锐，决心要报这个仇。过了三年，他造了大批战船，又带领六十万大军，进攻洪都（今江西南昌）。
朱元璋亲自带领二十万大军援救洪都，陈友谅才撤去包围，把水军全部撤到鄱阳湖。朱元璋把鄱阳湖出口封锁起来，堵住敌人，决定跟陈友谅在湖里决战。
陈友谅的水军有大批战船，又高又大，一字儿排开，竟有十几里长；朱元璋的水军，却尽是一些小船，论实力跟陈友谅差得多。双方连续打了三天，朱军都失败了。
部将郭兴跟朱元璋说：“双方的兵力相差太远，靠打硬仗不行，非用火攻不可。”
朱元璋立刻命令用七条小船，装载着火药，每条船尾带着一条轻快的小船。那天傍晚，正好刮起了东北风，朱元璋派了一支敢死队驾驶这七条小船，乘风点火，直冲陈友谅大船。风急火烈，一下子就把汉军大船全部延烧起来，火焰腾空，把湖水照得通红。陈友谅手下的将士不是被烧死，就是被俘虏。
陈友谅带着残兵败将向鄱阳湖口突围。但是湖口早己被朱元璋堵住。在陈友谅突围的时候，朱军一阵乱箭，把陈友谅射死了。
朱元璋消灭了南方最大的割据势力陈友谅以后，自称吴王。