大明崇祯十五年（1642），吴梅村的堂哥吴继善要离开苏州，前往成都上任，亲友设宴为其践行，席间邀请了著名的“秦淮八艳”之一的卞玉京作陪。席罢，卞玉京写下一首诗送给吴继善，诗云：“剪烛巴山别思遥，送君兰楫渡江皋。愿将一幅潇湘种，寄与春风问薛涛。”诗歌写完，满座皆惊，唯有角落里的吴梅村一言不发，不过他已在心底已经暗暗喜欢上了这个有着高贵和忧郁气质的绝美女子。
从此以后，吴梅村与卞玉京的交往更加频繁，感情也越来越深。一日，吴梅村在卞玉京的长干里寓所看见了卞玉京的一份书简，得知卞玉京想要嫁给他，吴梅村作为传统士大夫，心里很是矛盾。后来，崇祯皇帝宠妃田氏的哥哥田畹前往南京选妃，据说已看中陈圆圆和卞玉京。这给了吴梅村一个台阶，吴梅村与卞玉京匆匆而别，只在她的寓所吹了几支曲子。
两年后，卞玉京嫁给了郑建德，因为不满意郑建德的德性，便将身边的侍女柔柔进奉给他，自己到苏州当了道士。顺治初年，卞玉京前往钱谦益府上，看望柳如是。席间，卞玉京读到了吴梅村的《琴河感旧》四首，方才得知吴梅村对自己的深情。次年，卞玉京在太仓见到了吴梅村。两人再见时，已是沧海桑田难为水，卞玉京抚琴，吴梅村作《听女道士卞玉京弹琴歌》。
再后来，卞玉京隐于无锡惠山，得到年迈名医郑保御的扶持，过了几年宁静的日子。为了报答郑保御的恩德，卞玉京刺舌血书，花了三年时间，抄完了《法华经》。十余年后，卞玉京病逝。康熙七年（1668），年届六十的吴梅村独自前往无锡，凭吊卞玉京，作《过锦树林玉京道人墓并序》。
这是吴梅村和卞玉京的简单的爱情故事。钱谦益能与柳如是白头偕老，侯方域能与董小宛携手并进，为何吴梅村就不能与卞玉京双宿双飞呢？其实很简单，人性总是复杂的，人和人是不一样的，对于吴梅村没有勇气接纳卞玉京，我们应该怀着“理解之同情”的态度，看待吴梅村的处境。这不是他们之间的悲剧，也不是时代的悲剧，只能说是命运弄人。
吴梅村的诗歌反映了明亡清兴的社会现实，有着浓重的感慨历史的味道，在当时有“诗史”之称。在艺术上，吴梅村擅长于学习白居易，又有自己的特点，在结构上跌宕起伏，典故用得比较频繁，声律很规整，辞藻华丽。因此，被后世称为“梅村体”。在与卞玉京的爱情故事里，吴梅村创作了一系列著名诗篇，这些诗作为他们的爱情悲剧增添了几许凄凉，更让后世读者唏嘘感叹，如《西江月》、《醉春风》、《琴河感旧四首并序》、《听女道士卞玉京弹琴歌》、《过锦树林玉京道人墓并序》等等。
另外，代表吴梅村诗歌创作高峰，标志我国古代叙事长诗新高度的作品，应为著名的《圆圆曲》。其中“恸哭六军俱缟素，冲冠一怒为红颜”一句，更是广为流传，成为传世佳句。诗中，吴梅村以乱世名妓陈圆圆的视角作为切入点，描写了王朝更迭时的社会动荡以及小人物的悲欢离合，也在一定程度上谴责了吴三桂叛明投清的行为。《圆圆曲》在中国诗歌发展史上具有极高的地位，《清史稿》认为“‘梅村体’的诗史风范和哀怨情韵相结合的第一名篇当然是《圆圆曲》”；《辞海》中介绍的清代诗歌，只有《圆圆曲》一首；清末诗人胡薇元说：“此诗用春秋笔法，作金石刻画，千古妙文。长庆诸老（元稹、白居易等），无此深微高妙。一字千金，情韵俱胜”；当代学者黄天骥认为《圆圆曲》是“继白居易《长恨歌》以后，最值得关注的歌行体长诗之一”。
吴梅村在爱情上，没有给后人一个皆大欢喜的结局，在个人节操上，也没有为自己打造好“完人圣贤”的形象。顺治十年（1653）九月，吴梅村慑于清廷淫威和母亲的一再催促，被迫应诏北上。次年，吴梅村被任命为秘书院侍讲，后又旋即被升任国子监祭酒。顺治十三年年底，吴梅村南归丁忧，从此不再复出。这是吴梅村心中一个永远也无法跨过的坎儿，晚年的吴梅村常常写诗自责，表达心中对大明王朝的歉疚之心。比如吴梅村的这首绝笔词《贺新郎·病中有感》，说的就是这层意思：
万事催华发！论龚生、天年竟夭，高名难没。
吾病难将医药治，耿耿心中热血，
待洒向、西风残月。
剖却心肝今置地，问华佗解我肠千结。
追往恨，倍咽噎。
故人慷慨多奇节。为当年、沉吟不断，草间偷活。
艾熏眉头瓜喷鼻，今日须难决绝。
早患苦、重来千叠。
脱履妻孥非易事，竟一钱不值何须说！
人世事，几完缺？
此时此刻的吴梅村很是后悔当初的选择，看着一个个身边好友慷慨赴死，保全名节，而自己有可能会留下万世骂名，他无法真正原谅自己。到死，吴梅村都没有放下，由此可见一旦坐下心病，是无论如何也不能自拔的啊！事实的确如此，南归之后，吴梅村在大清王朝的文字狱运动中，惶惶不可终日，总是害怕有朝一日灾难降临到自己头上。康熙十年（1671）夏天，江南酷暑，吴梅村身染重疾，深感时日不多，在写给冒辟疆的书信中称自己“旧疾大作，痰声如锯，胸动若杵”。随后，吴梅村留下遗言，要求后人在其死后，“敛以僧蓑，葬吾于邓尉灵岩相近，墓前立一圆石，曰：‘诗人吴伟业之墓’”。当年年底，吴梅村病逝，后归葬元墓山北。
基于吴梅村在当时江南士子心目中的崇高地位，清廷并没有太过刁难于他，使其得以善终。就这点来说，吴梅村无疑是幸运的。
吴梅村有《梅村家藏稿》、《梅村诗余》、传奇《秣陵春》、杂剧《通天台》、《临春阁》及历史著作《绥寇纪略》等传世。在吴梅村的诗歌中，有很大一部分是长篇叙事诗，约占八分之一。长篇叙事诗在中国古代文学发展史上，除了以《木兰诗》、《孔雀东南飞》为代表的南北朝时期，以及以《长恨歌》、《琵琶行》为代表的唐朝之外，可谓长期被压制，没有再出现新的高峰。吴梅村的长篇叙事诗可谓千古绝唱，后无来者，开创了有清一代长篇叙事诗的极大繁荣，也奠定了吴梅村在中国古典长篇叙事诗发展史上的重要地位。一起看看他的这首《鸳湖曲》：
鸳鸯湖畔草粘天，二月春深好放船。
柳叶乱飘千尺雨，桃花斜带一溪烟。
烟雨迷离不知处，旧堤却认门前树。
树上流莺三两声，十年此地扁舟住。
主人爱客锦筵开，水闻风吹笑语来。
画鼓队催桃叶伎，玉箫声出柘枝台。
轻靴窄袖娇妆束，脆管繁弦竞追逐。
云鬟子弟按霓裳，雪面参军舞鸜鹆。
酒尽移船曲榭西，满湖灯火醉人归。
朝来别奏新翻曲，更出红妆向柳堤。
欢乐朝朝兼暮暮，七贵三公何足数！
十幅蒲帆几尺风，吹君直上长安路。
长安富贵玉骢骄，侍女薰香护早朝。
分付南湖旧花柳，好留烟月伴归桡。
那知转眼浮生梦，萧萧日影悲风动。
中散弹琴竞未终，山公启事成何用！
东市朝衣一旦休，北邙抔土亦难留。
白杨尚作他人树，红粉知非旧日楼。
烽火名园窜狐兔，画图偷窥老兵怒。
宁使当时没县官，不堪朝市都非故！
我来倚棹向湖边，烟雨台空倍惘然。
芳草乍疑歌扇绿，落英错认舞衣鲜。
人生苦乐皆陈迹，年去年来堪痛惜。
闻笛休嗟石季伦，衔杯且效陶彭泽。
君不见白浪掀天一叶危，收竿还怕转船迟。
世人无限风波苦，输与江湖钓叟知。
阴历二月，南湖春至。其时，嘉兴南湖鼎盛一时，游船如织，文人士子常常在此吟诗会友，觥筹交错。除了这首长诗之外，吴梅村还画了一幅《南湖春雨图》，流传于世。“世人无限风波苦，输与江湖钓叟知。”吴梅村对祖国大好河山之眷恋，或许可以化解其心中对大明王朝之愧疚之心。吴梅村的晚年什么事也没做，就剩忏悔了，忏悔自己对卞玉京的无情，忏悔自己对大明王朝的“背叛”。在忏悔之余，他又将自己放荡于江湖之中，让包容万象的自然美景，冲淡自己对故国的思念，对“罪恶”的纠结。
个人认为：我们不能对其太过苛责，毕竟人无完人，就历史发展趋势来说，吴梅村的选择并无太多过错。吴梅村的功绩在于其在明清交际时期在中华文化传承中的作用，他只是一个诗人，不是政治家，更不是政客，其后几十年的光阴都留给了悔恨和自省，我想如此惩罚，也不算轻的吧！