关入牢房的几个月后，李贽被皇帝下诏赐自尽。罪名是敢倡乱道，惑世诬民。镇抚司审理后，提议将他押他回福建原籍，这种处罚相当于现在的监视居住。判决还没有下达，李贽要求侍者为他剃头，便乘机取刀自割喉咙，流血倒地。当他在血泊中，狱卒问他：“你疼吗？”李贽以指蘸血在地上写到：“不痛。”狱卒又问：“你为什么要自割？”李贽又写到：“七十老翁何所求？”
李贽宁愿选择在异乡做孤魂野鬼，也不愿意活着回到生他养他的家乡。当然，他的自杀不是冲动的举动，是经过深思熟虑后的严肃行为，是对“死必有胜于生”之理由的真实印证。李贽在血泊中又辗转了两天，才气绝死去。可见，李贽对死的洒脱，以及对朝廷的绝望之情。
万历“三大征”，元气大伤
万历前十年，张居正辅助明神宗朱翊钧处理政事、更张祖制、整饬朝纲，社会经济发展呈现出一番新气象。等到朱翊钧20岁时，正逢张居正逝世，他终于开始了自己亲政的日子。朱翊钧不仅是个权欲很重的人，也是一个好大喜功的人。在他亲政早期，他先后发动了规模巨大的万历“三大征”。这三征分别是宁夏之役、朝鲜之役、播州之役，进一步巩固了汉家疆土。
宁夏之役
宁夏之役，即镇压哱拜之乱。哱拜原来是蒙古族人，嘉靖年间因为得罪了酋长，父兄被斩杀，一气之下才投了明军，屡次为明立功，随后被任职为都指挥。万历初期，他又被封为游击将军，统标兵家丁一千多人，专门管制宁夏。
万历十七年（1589年），哱拜以副总兵辞职，他的儿子哱承恩袭职。万历十九年（1591年），火落赤等部犯洮河告急，哱拜主动请率所部三千人前往支援，至金城，见各镇兵皆出其下，归途取路塞外，戎兵亦远避之，因益骄横，有轻中外之心。巡抚党馨每抑裁之，并核其冒饷罪。于是，哱拜于万历二十年（1582年）二月十八日，纠合其子哱承恩、义子哱云及土文秀等，煽动明朝军锋刘东旸一起叛乱，还杀死了宁夏巡抚党馨及副使石继芳，纵火焚公署，收符印。并胁迫总兵官张惟忠以党馨“扣饷激变”奏报朝廷，并索取敕印，张惟忠不从，随即自缢而死。
此后，刘东旸自称总兵，以哱拜为谋主，以承恩、许朝为左右副总兵，土文秀、哱云为左右参将，占据了宁夏。之后，叛军出兵连续攻下中卫、广武、玉泉营、灵州（今宁夏灵武）等城，只有平虏一直攻不下。叛军又以许诺明军西北长城防御战略要地花马池（今宁夏盐池县城）为诱饵，得到河套部蒙古首领著力兔等的相助，势力越加强大，全陕为之一震。
同年三月四日，副总兵李昫奉总督魏学曾檄，摄总兵事进剿，但叛军仗着蒙古势力的支持，兵力更强。此后，明朝特调副麻贵驰援，麻贵率苍头军在攻城同时，阻击套部蒙古，斩获甚多。同年四月，明朝又任命李如松为宁夏总兵，以浙江道御史梅国桢监军，统辽东、宣、大、山西兵及浙兵、苗兵等进行围剿。
同年七月，宣府游击将军麻贵等捣毁河套部大营，追奔至贺兰山，将其尽逐出塞。各路援军在曾为总督的叶梦熊的统帅下，将宁夏城团团包围，并决水灌城。叛军失去了外援的力量，在加上城内弹尽粮绝，同时内部又发生火并：先是刘东旸杀土文秀，承恩杀许朝，后周国柱又杀刘东旸，一时间军心涣散。李如松攻破大城后，又围哱拜家，哱拜见大势已去，便在家畏罪自缢。
同年十一月，明神宗亲自登皇极门朝百官，举行宁夏大捷庆礼和献浮仪式。至此，哱拜之乱全部平息。
播州之役
播州之役，即平定杨应龙叛乱。播州位于四川、贵州、湖北之间，那里山川险要、广袤千里。自唐杨端之后，杨氏世代都盘踞此地，接受中央皇朝任命。
明朝初期，杨铿内附，明任命其为播州宣慰司使。万历初期，杨应龙为播州宣慰司使，骄横跋扈，作恶多端，并于万历十七年（1589年）公开作乱。明廷对杨应龙之乱举棋不定，未采取有力对策。因此，应龙本人一面向明朝佯称出人出钱以抵罪赎罪，一面又引苗兵攻入四川、贵州、湖广的数十个屯堡与城镇，搜戮居民，奸淫掳掠。
万历二十六年（1598年），四川巡抚谭希思在綦江、合江（今四川泸州东）两地设防。第二年，贵州巡抚江东之令都司杨国柱率军三千进剿，没想到失败了，杨国柱被杀。明廷罢江东之，以郭子章代之。又起用前都御史李化龙兼兵部侍郎，节制川、湖、贵三省兵事，并调刘綎及麻贵、陈璘、董一元等南征。
万历二十八年（1600年）二月，在总督李化龙的指挥下，明军分兵八路进发，每路约三万人。刘綎进兵綦江，连续攻破楠木山、羊简台、三峒天险。又打败了杨应龙之子朝栋所统苗军。巾帼英雄秦良玉与其丈夫马千乘亦率兵攻下金筑等七寨，并携同酉阳等土司军一起攻下桑木关为南川路战功第一，其他几路明军也取得胜利。
同年三月底，刘綎攻占娄山关。同年四月，杨应龙率诸苗决死战，再次战败。刘綎进占杨应龙所依天险之地龙爪、海云，至海龙囤（今遵义西北），与诸路军合围之。同年六月，刘綎又破大城。杨应龙知道如今大势已去，没有反抗的机会了，于是和他的两个妾自缢，他的儿子杨朝栋、弟弟杨兆龙都被俘，还斩杀了杨应龙的部队两万人。明军入城，平定了播州。后来，分其地为遵义、平越二府，分属四川、贵州。
朝鲜之役
朝鲜之役，即援朝逐倭（日本）之战。万历二十年（1582年），掌握明朝时期的朝鲜日本大权的丰臣秀吉命加藤清正、小西行长率军从对马攻占朝鲜釜山，又渡临津江，进逼王京（今首尔）。朝鲜国王李昖向来沉湎酒色、弛于武备、政治腐败，军队望风而溃。李昖逃奔平壤，后又奔义州（今新义州东北）。日军进占王京后，不仅毁坟墓、劫王子陪臣，还剽掠府库。随后，又攻入开城、平壤等地。朝鲜八道沦陷七道，在这种形势下，明朝应朝鲜之请，出兵援朝。但援军因兵少力弱，地理不熟，游击史儒战死，副总兵祖承训仅以身免。明廷得到兵败的消息后，以宋应昌为经略、李如松为东征提督，集四万兵马赴朝。次年正月，明朝再次进攻平壤，击败小西行长部，获平壤大捷。此后又复开城，扭转了战局。后来又进逼王京，但在距王京三十里的碧蹄馆因轻敌中伏，损失惨重，李如松险些阵亡。
同年三月，刘綎、陈璘二人率军抵抗明军。明军扼临津、宝山等处，并断了日军的粮道，日军缺粮，不得不放弃王京，退缩至釜山等地，开始与明军谈判。为了争取时间，明兵部尚书石星力主和议。但因日本提出以大同江为界等无理要求，谈判就此破裂。
万历二十五年（1587年），日军再次发动进攻，明神宗朱翊钧下石星等人入狱，以邢玠为蓟辽总督，因李如松战死，任命麻贵为备倭大将军，调蓟辽、宣府、大同、山西、陕西兵及福建、吴淞水兵援朝，又募川、汉兵等往援。
次年二月，明军兵分四路，中路李如梅、东路麻贵、西路刘綎、水路陈璘，分道向釜山挺进，陈璘与朝鲜水军将领李舜臣紧密配合，在海上打败敌人最精锐的小西行长所部。同年八月，丰臣秀吉死，日军撤兵，中朝联军乘势进击，日军大败。但李舜臣和明军老将邓子龙也在与日军的露梁海之战中牺牲。同年十一月，战争基本结束。
虽然这三大征最终都取得了胜利，但因征战历时多年，丧师数万，耗银更要以千万计，致使百姓遭难，大明的国力也从此开始转衰。经此三次战役后，明朝元气大伤，成为导致明朝灭亡的重要原因之一。
辽东蹦出个努尔哈赤
明朝后期，女真族社会的发展，出现了统一的趋势。努尔哈赤，是爱新觉罗氏人，即清太祖。努尔哈赤首先统一了建州各部，以后又合并松花江流域的海西各部和长白山东北的东海诸部。在统一过程中，创建了八旗制度，并命人用蒙古文字母创制满文。
万历四十四年（1616年），朝鲜使者来到京城，除了进贡一大批人参外，还带来一个十分紧急的消息：建州左卫的努尔哈赤在北方自称天命汗，建立“大金”政权。朝廷内阁以及朱翊钧听到这个消息后略有些惊讶，这个叫努尔哈赤的人对朝廷一向忠心耿耿，怎么可能自封天命汗？一向在战争上很认真的朱翊钧问别人：“此人难道不知道自封天命汗的后果吗？他难道是想造反吗？”
可朝廷不了解的是，此一时，彼一时也。现在崛起的这个努尔哈赤要比以前的那几位闹事的首领强出许多。还有最重要的一点是，明朝九边重镇空虚多年，这种所谓的空虚正如大学士叶向高指出的“无大将，无可战之兵”。在万历三十七年（1609年），叶向高上疏请求“修理”努尔哈赤，但并没有引起明神宗朱翊钧的重视，他只是在经济上制裁了一下努尔哈赤，可叶向高所谓的“修理”就是对其用兵。叶向高的主张没有得到朝廷关注后，他就开始研究起这个努尔哈赤来。他希望此人只是个草莽英雄，但研究的结果却和他的希望恰恰相反。
努尔哈赤的曾祖父福满是明朝建州三卫之一的建州左卫都督。当初，明朝为了控制北方的这些少数民族，就采取让他们互相牵制的做法，谁也不能做大，建州三卫必须平衡发展，谁若做大，明帝国就收拾谁。不巧的是，到了努尔哈赤的祖父觉昌安这一辈时，由于兄弟众多，所以建州左卫的势力逐渐壮大起来，朝廷立即采取不同程度不同方式的镇压。然而，到了努尔哈赤的父亲塔克世这一辈时，气焰明显没有他的祖父强大了，他的父亲只不过是建州左卫支部的一个酋长了。