一八四二年之后，香港一跃而为商业重镇。接下来的三十年，鸦片贸易急速成长，而怡和洋行在其中获利甚丰。
——（英）布雷克
上海因此成为当时清朝进口鸦片的第一大港，鸦片贸易发展的迅速和中外大鸦片商财富的增长同步，都源自这种买卖。
——（法）白吉尔
从1782年“柯克斯老爷”在广州推销他的“打簧货”，到1842年《南京条约》签订，转眼60年过去，“尊贵的东印度公司”消失了，辉煌富有的十三行衰落了，中国的大门被敲开了。展现在怡和洋行眼前的，是平坦的大道。在“日不落帝国”的庇护下，怡和洋行凭借其在中国内地和香港拥有的特权，及其大班坚韧的毅力、冒险的勇气、灵活的身段、积极参与政治和全力追逐利润的经营手段，以香港和上海为基地，展开了下一个60年迅猛的发展历程。
第一次鸦片战争及《南京条约》的签订，让怡和洋行进入一个新的发展阶段。渣甸和马地臣在赚得巨额金钱后回到英国，做起了国会议员和大庄园主。他们的子侄辈则带领怡和继续构建其东方鸦片帝国的大厦。而随着香港被割让，上海成为通商口岸城市中的佼佼者，怡和“鸦片帝国”从广州、澳门时期，走向了香港、上海时代。
01
鸦片贸易：合法与非法由鸦片而引发的战争，在战争结束后签订的《南京条约》中，却无一字提及鸦片本身。事实上，在《南京条约》签订的前两天（8月27日），璞鼎查曾向清政府正式提出了鸦片贸易合法化的备忘录，但是遭到了中方签约人的断然拒绝。在条约签字之后，两国全权大臣之间对此曾继续有过讨论。璞鼎查提议，中国如果聪明的话，就应该将其合法化，因为这样一来，中国方面既可有效控制它，又可以增加税收。其实他背后的潜台词则是：既可保证英国方面稳定的赢利收入，又可避免因鸦片走私而和中国发生外交纠纷。但道光皇帝坚决反对鸦片贸易合法化，认为“如果令行禁止，不任阳奉阴违，吸食之风既绝，兴贩者既（即）无利可图”。于是，璞鼎查称英国政府只是在训令中提出这项要求，并不强求鸦片贸易合法化。
事实上，在1842年12月28日，璞鼎查曾对英商说，他抱有一种希望，“虽然我承认是一个淡薄的希望，我将会有力量使鸦片交易借物物交换的方式为中国皇帝所允准”。
但是，他的努力并没有结果。第二年6月，璞鼎查趁清朝钦差大臣耆英访问香港时，又一次提出了鸦片合法化的建议。耆英当即提出，要求英方保证每年只运进3万箱左右的鸦片，限期10年，每年预付鸦片税300万元（210万两），璞鼎查只得作罢。
璞鼎查告诉怡和等英商，鸦片并不像他们所建议的那样，包含在未列入税则而按“值百抽五”缴纳关税的商品清单中，因此鸦片交易依然是违法而受到禁止的。任何英国人从事这项交易时，将不受英国官员支持和保护。
与此同时，璞鼎查对驻广州的钦差大臣伊里布说：他已接获命令不许鸦片带至香港甚至进入香港海面，但是他表示这势必使鸦片贸易走入秘密的途径。
最后，1843年10月签订的《虎门条约》，也没有对鸦片贸易作出具体规定。英国政府虽然没有执意要求中国方面让鸦片贸易合法化，但并不阻止英国商人贩运鸦片，也没打算让他们遵守中国法令。
对于鸦片贸易应否合法化，怡和洋行曾经犹豫不决，摇摆不定。
1843年7月，已经执掌怡和洋行的央马地臣曾反对将鸦片合法化。他在一封信中这样写道：该药（鸦片）贸易合法化的希望已全部告吹，你尽可放心，一旦合法化，就不再有利可图。这件事愈困难对我们就愈好……不管有什么障碍，我们总会找到办法干下去的。但是，不久央马地臣又相信，合法化可以降低公司的运费，“也可减低小烟商受投机风潮吸引，蜂拥而至香江的热度”，转而支持合法化。
不过，随后央马地臣又改变了态度，虽然他仍然深信合法化有助于降低运费，但不确定这样对怡和洋行是否必然有利。因为怡和已经独占鳌头，合法化或许只会增加竞争。
10年前，怡和洋行为打破东印度公司的垄断，曾全力鼓吹竞争。但是一旦会危及自身的利益，怡和可就不那么热心了。怡和不愿见到“小资本商人”加入，要做这桩非法买卖所费不菲，只有资金雄厚如怡和、宝顺者才做得起来。合法化也有可能出现鸦片贸易集中香港的情况，这同样会剥夺两大洋行寡头独占沿海贸易的利润。
此后十几年中，鸦片贸易继续以怡和洋行满意的走私方式获得急剧发展。英国对华的商业入侵，以合法贸易与非法鸦片贸易双管齐下的方式在中国展开。而已经成为英国殖民地的香港，正是怡和洋行从事鸦片贸易的基地和鸦片转运的中心。
02
目标游移：香港取代舟山香港成为英国殖民地，具有历史的偶然性和必然性。在英国依靠其强大的海上力量向东方扩张的征途中，相继把直布罗陀、马耳他、锡兰、槟榔屿、新加坡收入囊中，或作为军事基地，或成为通商据点。这个有着“海岛和半岛收藏家”之称的海上帝国，一旦被中国的广阔市场所吸引，割占一块土地作为通商据点的心思便流露了出来。
还在1792年马戛尔尼使团访华时，马戛尔尼便以照会形式向清政府提出，将舟山附近一个不设防的岛屿和广州附近“一块类似的地方”让予英国。不过，在乾隆盛世时代的中央朝廷看来，这无异于痴人说梦，马戛尔尼无功而返。1816年踏上前往北京旅程的阿美士德使团，同样有获取岛屿的设想。只是他的北京之行比马戛尔尼还要失败，因而获取岛屿之事更只是水中月而已。
在当时的英国商人看来，要想进一步扩大对华贸易，就必须打开中国东部的门户。因此中国东部海岛尤其是舟山群岛，成为英国人蓄谋已久的目标。与此同时，香港也开始进入英国人的视野。
1834年8月，或许是渣甸或马地臣的主意，身在广州的律劳卑曾致函伦敦，要求从印度调军舰前来，“占领珠江东部入口处的香港岛，它令人赞叹地适合于各种用途”。然而，这时别说是占领清朝的岛屿，就是连一封信函律劳卑也没能送到两广总督手中。英国真正将理想变成现实，将模糊的目标清晰化，则是在鸦片战争开始后。
鸦片战争爆发前，英国方面提出拟夺取中国的一个岛屿，“作为远征部队的一个集结地点和军事行动的根据地，而且以后作为贸易机构的牢固基地，因为我们对这样的某个地方想要保持永久占领”。巴麦尊致义律函（1893年10月18日），见胡滨：英国档案有关鸦片战争资料选译，下册，中华书局，北京，1993，522页。但在地点选择上，英国政府和军方内部意见不一，在华英商意见相左，台湾、福州、厦门、舟山都曾成为候选目标。其中，舟山的地位日益凸显。但是，由于种种原因，香港最后取代了舟山。
1841年1月26日，英国国旗在香港岛上升起，马地臣出席升旗典礼，并于3天后随义律乘坐“复仇女神号”绕港岛得意地巡驶了一圈。4个多月后（6月7日），义律发出公告，宣布香港为自由港。
03
怡和洋行总部移港先人一步的怡和洋行在英军占领香港岛一个月后，便在海岸边搭建起一座大型草屋作为仓库。不久，仓库改为石筑，成为岛上英国人的第一栋坚固建筑物。
6月14日，义律在澳门首次拍卖香港土地，冀望通过卖地获取资金，并利用洋行商人开发港岛。这次拍卖中，售出海旁地段（Marine Lot）39块土地。何佩然：地换山移，商务印书馆，香港，2004，26页。
怡和与颠地等英国商行以低廉的价格在港岛北部购买了地产。其中，颠地投得湾仔地段，马地臣的代理人摩根（Morgan）船长投得东角（East Point）。东角所在地因地形向北突出，自中环向东眺望，有如一只角而得名，包括今铜锣湾的东角道、怡和街、渣甸坊一带。英国人最初称之为勿地臣角（Matheson Point），后改称东角（East Point）。
自从英军强占香港后，战时香港经济一度极其繁荣。尤其是义律归还舟山后，香港转而成为英军的驻屯基地，后勤供给庞大。璞鼎查到来后，进一步使其成为补充给养、修养伤病员、援军中转站等军事基地，从而吸引了各地供货商前来。另一方面，由于广州正常贸易的战时停顿，香港成为众多外商囤货、转口之所。一项统计显示，1842年，停泊香港的船舶总吨位达到1363万吨，1843年更增至1805万吨。郭卫民：鸦片战争时期英国对华侵占地的目标转换，载：民国档案，1997年第2期。
1842年2月，英国驻华商务监督署由澳门迁往香港。当月的《广州周报》曾报道港岛的建设规划：“沿北面海湾由西（徂）东约四英里，东面是怡和洋行的建筑物所在的半岛（东角），西面是孟加拉志愿军驻扎的营盘（西角、西营盘），一条马路联结东西两据点。”
继怡和洋行建成第一座石结构房屋后，政府的几栋房屋也相继落成，皇后大道1842年建成。同时，在这个名为“女王城”（1843年正式命名为Victoria City，域多利城）的小镇上，还出现了一个摊贩云集的市场。
《南京条约》签订后，香港正式成为英国殖民地。陆军少将萨尔顿（Lord Saltoun）接替郭富出任总司令，他在香港所租房屋的房东正是怡和洋行。萨尔顿在1842年秋的一封信中曾这样写道：“我正要去海湾北端拜访摩根先生，他负责管理怡和洋行，现在是我的房东。他住在北端泊船处，有如皇宫一般……据说，这个怡和洋行以走私毒品起家，自从战争以来大发横财……由于他们只收现金，所以风险很低，应该是净赚一笔非常可观的财富。他们拥有自己的船，非常漂亮的帆船，叫飞剪船，航向各方。”
1843年7月，央马地臣在一封信中兴奋地写道：“新税则和港口章程的确是非常适当和有利的，如果中国方面严格照办，那我们和英国之间的贸易一定大量增加。鸦片贸易也继续兴旺。”
鸦片战争之前，广州为中国唯一开放口岸，香港属于广州开放贸易圈中，澳门曾经是英国商人与中国官方冲突的缓冲地。如今，香港成为英国殖民地之后，怡和洋行便在香港扎下根来。
1844年，香港街道破天荒地安装了路灯。同年，域多利城的建筑物达到100幢。也就在这年3月，怡和洋行将总部正式迁到了香港岛。
在马地臣回英国后出任怡和大班的央马地臣这样写道：“我们现在差不多在此安顿下来，我想我们在很短的时间内，就会发觉这里和澳门一样舒适，而且更便于做生意。我们的船队与办公室近在咫尺，所以不论是派船到中国沿海或广州、黄埔都不致浪费一分一秒，而船长晚上也不再有借口从自家船上消失。现在只有非常少的中国商人在此落脚，但无疑他们迟早会这么做。”罗伯·布雷克著，张青译：怡和洋行，时报文化出版公司，台北，2001，119～120页。
然而，让央马地臣没有想到的是，随着战争结束，条约签订，军队撤离和五口开放，香港战时的繁荣景象开始消失。
04
鸦片与苦力贸易：香港的起死回生在香港早期，发展并非一帆风顺。海盗活动随着鸦片走私的猖獗而加剧。譬如，1843年，怡和洋行为保卫其在东角的办事处，便雇用了12名武装人员护卫。而在1844年6月18日，150名海盗袭击了香港仓库。
而真正威胁香港生存的，是战后经济的衰落。随着军队撤离，五口通商，香港经济从1844年开始委靡不振，战争期间繁荣一时的商业渐趋萧条。1846～1847年，香港的经济进一步跌至谷底，香港的前途一时黯淡起来。
上海等五口通商后，新开辟的商埠同时使一些商业路线改变，商号和资金外移，香港因此有逐渐被边缘化的态势。
与此同时，香港非法走私贸易猖獗，合法贸易衰落不振。港英政府中文秘书郭士立在1844年度的香港地方贸易报告中指出，“比最感失望的商人所作的估计还要糟得多”。
1845年，31家英商联合上书英国政府殖民地部，诉说香港已无可发展。1847年，怡和洋行大班央马地臣在下议院陈述：如果不是因为在房产上已投下大笔资金，那么全部英国商人就会放弃香港。怡和等洋行感到在香港生意难做，还有一原因是接替璞鼎查的港督德庇时，与怡和等洋行的关系不甚和谐。直至1848年文翰（又译为文咸、般含、般咸，Samuel George Bonham）接任总督，官商关系才得到改善。
然而，以怡和为首的英资洋行终究没有撤离，一则香港已经成为鸦片贸易中心，一则香港开始成为苦力贸易中心，从而一扫五口通商后经济衰退所形成的阴霾。
1847年，就在香港官商界对经济的衰退一筹莫展之际，远在大洋彼岸的美国加利福尼亚发现金矿的消息传来，急需大量廉价劳力前去开采，一个巨大的商机开始降临香港。第二年，即有大批华工从香港出发，前往旧金山淘金。1851年，又从南半球的澳大利亚传来发现金矿的消息，珠江三角洲等地的人们纷纷出国打工，从而掀起了广泛的淘金狂潮，开始刺激香港作为苦力贸易中心的兴起。
事实上，在厦门、汕头、上海、澳门等城市，苦力贸易均普遍存在。不过，由于香港规定任何人都有不受限制出洋的“自由”，加上英美商轮云集于此，航运异常方便，因此去美国、澳大利亚的中国苦力多集中于此。
而香港的出洋苦力，并不局限于前往以上两地淘金。这些俗称“卖猪仔”所谓“卖猪仔”，指当时前往美洲、澳洲等地的华工。这些到国外打工的苦力待遇极差，常常是住进拥挤不堪的“猪仔馆”等候远洋船期。在漫长的航程中，整日囚于舱底，加上饮水、食品不足，空气污浊，死亡率极高，十有二三到达不了目的地，因而运载苦力船又被形容为“海上浮动监狱”。的华工从香港出发，前往西印度群岛、南美洲、东南亚等地种植场干牛马活的，也所在多有。
据历史学者研究，最初经营加利福尼亚苦力客运的两家行号是和行与兴和行，随后怡和、颠地等洋行也加入其中。余绳武、刘存宽：十九世纪的香港，中华书局，北京，1994，264页。船东们从苦力贸易中获得的利润之大不言而喻。1854年，怡和洋行的一次航行即获利9万元。