1582年（万历十年），缅甸东吁王朝军队袭破干崖进入姚关（今云南境内）。并于第二年一月，进攻施甸，顺宁，盏达（今云南境内），所到之处“杀掠无算”。缅甸东吁军队在云南境内攻城略地，杀人放火，深入到顺宁府境，窥视腾越、永昌、大理（今云南大理）、蒙化（今云南魏山）、景东（今云南景东）等地，明王朝大为震动。云南地方急忙采取行动，对付东吁王朝军队入侵。镇守云南总兵官沐昌柞从昆明移驻洱海，巡抚都御史刘世曾也移驻楚雄（今云南楚雄），调动数万军队分道出击。同时，云南巡抚刘世曾、巡按董裕一起上疏朝廷，请求以南坐营中军刘挺为腾越游击，武寻参将邓子龙为永昌参将，赶赴前线，全力反击。这时，缅王“应里亦西会缅甸、孟养、孟密、蛮莫、陇川兵于孟卯（今云南瑞丽），东会车里及八百、孟良（今缅甸东北部）、木邦兵于孟炎（在今缅甸兴威以北），复并众入犯姚关”。刘蜓和邓子龙的部队与东吁的联合部队做战，在当地土司军队的配合下，大破东吁王朝军队于姚关以南的攀枝花地，杀死耿马土司罕虔和湾甸州土司景宗真，俘虏景真宗之弟宗材。攀枝花之战大胜后，明将邓子龙发布“告各土司檄”的文告，耿马土司罕虔的儿子招罕、招色等逃往三尖山（在今耿马西），与他们的叔叔一起，布置了五百多名药弩手，凭借险要的山势负隅顽抗。邓子龙从当地濮人那儿得知上山小道，命令裨将邓勇等率领少数民族军队直捣敌军老巢，又在山后设下伏兵，前后夹击，活捉了招罕、招色、罕老等人。接着邓子龙的军队收复了湾甸、耿马。刘缀率领的军队长驱直入，于1583年12月逼近陇川宣抚岳风盘踞的陇川。在大军压境的情况下，岳风知道大势已去，命令妻子及部曲先来投降。刘蜓以送岳风的妻子回陇川为名，派兵直趋陇川以东的沙木笼山，占领险要之处，亲率大军进抵陇川。岳风知道已无法逃脱，于1584年（万历十二年）正月到刘挺军中投降，“尽献所受缅书、缅银及缅赐伞袱器、甲枪鞍、马蟒衣，并伪给关防一颗”。刘挺的军队占领陇川后，乘胜前进，分兵三路进攻蛮莫，蛮莫土司兵败乞降。刘挺提出五项条件，要他在五天内作出答复：擒送陪臣；交出罕氏和干崖印信；献出缅王发给的印篆；交回被俘的居民；招降孟养。蛮莫土司只得接受投降条件，“擒献缅人一十八人，象一头，马五匹，并缅酋给伪关防一颗，诣军前投献”。接着，刘挺的军队又收复了孟养和孟琏（今云南孟连）。刘挺击败东吁王朝军队，收降岳风后，木邦罕凤、孟养思义，都杀了缅甸使者，归顺明王朝。孟密思混也派他的弟弟前来投降，献出了大象和缅王发给的印章。1584年（万历十二年）二月，刘挺在威运营（今缅甸曼昌瑞亨山）筑坛誓众，受誓的有孟养、木邦、陇川三地的宣慰使和孟密安抚使，至此，明军已收复了被东吁王朝军队占领的全部领土。刘挺率联军进兵阿瓦（今缅甸曼德勒附近）。阿瓦莽灼与缅王有矛盾，就投降了刘挺。
1584年5月，东吁王朝军队再次集中兵力入侵，攻占孟密，并继续入侵。明军把总高国春率五百人前去救援，与当地合兵，击败数万敌军。东吁王朝的势力基本上被赶出了木邦、孟养、蛮莫等广大地区，陇川岳风及其子襄乌被押送北京处死，边境地区的土司纷纷重新归顺明王朝。9月，明朝政府升孟密安抚司为宣抚司，添设了蛮莫、耿马两安抚司，孟琏、孟养两长官司，姚关、孟淋寨两千户数（都名为镇安），并在蛮莫设立了大将行署，任命刘挺以副总兵署临元参将，移镇蛮莫。为了对付东吁王朝军队的象阵，刘挺还买了大象，“冲演兵马”。1585年，明政府命令元江土司那恕去招抚车里宣慰刀糯猛，恢复了他的车里宣慰使的职务。在这之后，由于明王朝内乱，孟养、木邦等地区便先后为东吁王朝所控制。1585年冬，蛮莫安抚使思顺由于对刘挺及其部将的贪贿勒索不满，叛投缅甸东吁王朝。孟养也在暗中依附于缅甸。明王朝在云南的地方官员按察使李材认为，不收复蛮莫、孟养两地就无法制止东吁王朝军队入侵，于是他派人成功地招抚了这两个地方的土司。孟养境内有密堵、送速两城（两城都在今缅甸孟养以南），这时仍为东吁王朝军队占据。1587年（万历十五年），孟养土司思威联络了孟密思忠、蛮莫思顺一起进兵，并呈请明军支援，明军把总杜斌、李朝带兵不多，就把许多面明军的旗帜授与孟养兵，虚张声势，迷惑敌人。两军相遇于遮浪。东吁王朝军队看到到处是明军的旗帜，“以为汉（明王朝正规军）大兵至，惊溃”，明军与土司兵乘胜追击，杀敌千余，斩杀缅将大襄长，收复密堵、送速两城。另一名缅将散铎逃回阿瓦。
1588年9月，东吁王朝军队入侵，占领了孟密。1589年（万历十七年），孟养土司思威死去，明王朝任命他的儿子思远为孟养宣慰使。次年东吁王朝军队进兵孟养，攻破猛拱（今缅甸猛拱），思远和他的儿子逃入盏达（今云南盈江县境内）。11月，东吁王朝军队又攻破孟密宣抚司管辖的孟广（今缅甸境内），罕烘等逃入陇川。东吁王朝军队进攻陇川，被击退。1591年（万历十九年）2月，由于东吁王朝军队频频入侵，明朝重新起用了“先年破缅有功，谙熟夷情”的邓子龙。当时东吁王朝军队包围了蛮莫，蛮莫土司思化向明廷告急。邓子龙率兵前往，赶到罗卜思庄（在今云南梁河县以南）。由于天气酷热，大军行动不便，裨将万国春在夜间率兵赶到蛮莫，到处燃起火炬。东吁王朝军队以为明军大队人马赶到，急忙退走。
1592年（万历二十年），这一年明朝发动了宁夏之役，由于宁夏、陕西、甘肃的形势严峻，围绕着河套明王朝与蒙古各部展开了反复争夺，同一年，明朝又出动数十万兵力，发动了长达六年的朝鲜之役，即援朝逐倭（日本）之战。日本史书把万历朝鲜之役分为两次战争，分别叫作文禄之役和庆长之役。万历年间，明朝的三大战争虽取得胜利，但也使明朝的国力遭受巨大损失，经这三次战役后，元气大伤。此时，东吁王朝军队借机再次入侵蛮莫，蛮莫土司思化逃到等炼山（今云南陇川县境内），邓子龙驻兵等炼山，东吁王朝军队则进抵遮放（今云南遮放）。邓子龙与东吁王朝军队大战于控哈。明军把总李朝、岳顺战死。东吁王朝军队退到沙州。明军因为没有船只，无法进攻。两军相持了一个月，东吁王朝军队退去。
1593年，东吁王朝军队大举入犯，号称大军三十万，战象百头。东吁王朝军队在侵占蛮莫后，分兵三路，一路进攻腊撒（在今云南陇川县境内），一路进攻遮放、芒市（今云南潞西），一路进攻杉木龙。陇川土司多思顺抵不住，退入孟卯（今云南瑞丽）。当时云南巡抚陈用宾十分善战。东吁王朝军队大举入侵时，他正在永昌。为了击退东吁王朝军队，他率兵直入陇川，夺回等炼（今云南陇川县境内）。明军师出顺利，收复了蛮莫，但由于轻敌，中了东吁王朝军队埋伏，损兵折将。宁州（今云南华宁）首领的坐骑陷入泥中，被东吁王朝军队杀死。前锋失利，后两营只得退回。东吁王朝军队也无力追击。1594年（万历二十二年），陈用宾为了加强边防，在腾越州西北至西南边界筑八关，关址距当时的中缅边界数十里至数百里不等。这八关就是神护关（今云南腾冲县西北）、万初关（今云南盈江县西北）、巨石关（今云南盈江县西北）、铜壁关（今云南盈江县西北）、铁壁关（在今云南陇川县西北）和虎踞关、汉龙关、天马关（清末中英勘定滇缅边界时，这三关被划属缅甸）。东吁王朝军队数次侵扰八关，叛投缅甸的孟卯土司多俺“杀天马、汉龙两关工役”。广南（今云南广南）知府漆文昌命木邦土司罕钦杀了多俺，并在猛卯大兴屯田。1595年，东吁王朝军队入侵蛮莫被击退，明军参将吴显忠斩杀缅将丙测。明王朝仍然任命思化为蛮莫安抚使。
在缅甸东吁王朝在与明王朝战争期间，暹罗宣告脱离缅甸独立。1590年，暹罗王马哈.坦马腊贾去世，王子纳黎萱即位。
纳黎萱，暹罗三大帝之一，幼年时缅王莽应龙征服暹罗，被作为人质送往缅甸。1571年放归，立为储君。1584年纳黎萱率军打败缅军，恢复暹罗独立。于1590年继王位。纳黎萱率军东征西讨，把缅甸东吁军队赶出国境，东吁王朝在与明朝交战的同时，又于1584年到1593年连续五次征讨暹罗，战争都遭到失败，缅军败后退守缅甸。在此后的几年中，暹罗联合反叛的孟人包围了勃固，缅甸各地的封建领主，纷纷独立。东吁王朝联合了阿拉干王朝(今缅甸若开地区和孟加拉国南部)，才得以解围。1599年，阿拉干王朝乘机起兵，带葡萄牙雇佣兵，于1599年攻占并焚毁都城勃固，俘获了莽应龙的儿子缅王莽应里(南达勃因)，押回东吁斩杀。
此时，东吁王朝危在旦夕，莽应龙的小儿子良渊王(1600－1605)挽救了这一危局，控制以阿瓦为中心的“粮仓”地区，保住了上缅甸半壁河山。1602年，东吁王朝军队为夺取孟密等地的玉石矿，出动十几万军队进攻蛮莫。蛮莫思正力不能敌，逃入腾越求援。东吁王朝军队追至离腾越只有三十里的黄连关。在东吁王朝军队兵临城下、城内守军人少无力击退敌军的情况下，云南副使漆文昌、参将孔宪卿无奈之下，只得杀了思正，将他的一只胳膊送给东吁王朝军队。东吁王朝军队进攻蛮莫思正时，孟养曾兴兵救援，但是孟养军队赶到时，思正已被杀。东吁王朝军队又占据了蛮莫。
思正被杀和蛮莫落入东吁王朝军队手中，使明朝非常忧心。1604年（万历三十二年），东吁王朝军队进攻孟密，向孟养征兵。孟养拒绝了缅军的要求，并且抓捕了来使。于是缅军进攻孟养，孟养国王思轰兵败身死。1606年，（万历三十四年），缅军30万进攻木邦，明军救兵未至，木邦失陷。在这以后，中缅战争之间基本停止。这是因为在中国方面，明王朝已陷入崩溃边缘，没有力量收复被缅甸占领的地区。
明朝嘉靖到明朝万历年间的“西南极边之地”的中缅战争，前前后后持续了半个世纪，战争虽然规模不大，但却是中国同缅甸持续时间较长的一场战争。1613年，东吁王朝的阿那毕隆(1605－1628)又光复了下缅甸的所有失地，并于1613年收复了被葡萄牙人占领的沙廉，把葡萄牙军驱逐出缅甸，从而再次完成了缅甸的统一。之后，缅甸进入他隆王执政时期(1629—1648)，国富民强。他摈弃了劳民伤财的对外扩张战争，致力于国内经济的恢复和发展，并于1635年，将都城从勃固迁至阿瓦，东吁王朝又重新变的强大。
1644年，大明王朝的首都被起义军攻克，随即又遭到清军入侵。大厦将倾，社稷存亡。
暹罗于崇祯十六年（1643年）最后一次谴使到明朝，这时已经知道明朝处境危急。但由于南明各政权的抵抗大多坚持不到一年，无暇向南洋国家求援，暹罗一度与明朝政府失去联络。直到朱由榔即位之后才派人前往暹罗通告了崇祯帝遇害、清军南下的消息。明朝灭亡的消息传至暹罗，暹罗国王帕拉赛命人取出神宗册封的诰命与金印，面北邀祭。这时暹罗国力强盛，已吞并真腊，领土囊括今天的泰国、柬埔寨和老挝，与中国云南东南部接壤。
之后，暹罗国王帕拉赛也在1656年过世，其子昭发猜即位。但不久帕拉赛王之弟室利发动政变，杀害侄昭发猜自立，暹罗内乱。同年，帕拉赛幼子那莱再度政变消灭室利，夺回了政权。暹罗一年内更迭了四个国王，政局动荡，支援南明的行动也不得不暂停。1559年初，云南失陷、永历帝出逃的消息传至暹罗，暹罗君臣商议迎永历入泰避难。但此后不久的1659年，明朝的末代皇帝永历率残兵败将逃亡到了缅甸。暹罗与缅甸世代仇恨，听闻此事，那莱王遂派兵至泰、缅边境，见机行使，以防不测。1660年2月，永历帝朱由榔从水路前往缅都阿瓦。人多船少，还有近千随从只好在总兵潘世荣保护下改走陆路。缅甸蛮莫府土官思线，纵兵于半路洗劫潘世荣所部。南明死伤惨重，四散出逃，其中部分人向东退却，暹罗陈兵边界，救出其中部分明朝官兵。1662 年初，明朝李定国率领所部 7000 余人进入暹罗境内，夙兴夜寐，徐图再起，这时清朝已出兵进攻缅甸东吁王朝，1662年，清朝兵临阿瓦城下，当时东吁王朝一下子被打的四分五裂，无力抵御吴三桂的进攻，只好将明朝永历皇帝交出，以换取清朝撤兵。1662 年 2 月，被清军俘虏的永历皇帝朱由榔，在昆明被吴三桂绞死。这一件事动摇了东吁王朝统治，全国各地开始叛乱，东吁王朝名存实亡。在阿瓦北部，掸邦各首领在中国宗主权的保护下横行，在南部，孟人死灰复燃。1740年，以勃固为中心的孟人叛乱，1752年，孟人军队占领首都阿瓦，结束了东吁王朝的统治。
1752年，缅族头领雍籍牙(阿郎帕耶)在贡榜(今瑞波)创建了贡榜王朝（雍籍牙王朝）。这一年，孟人军队占领东吁王朝的首都阿瓦后，曾向雍籍牙劝降。雍籍牙拒不投降，以贡榜为基地，一举击溃孟族大军的进攻，从此军威大振，各地首领纷来归顺，雍籍牙被拥戴为王。雍籍牙自1753年攻占阿瓦后，又再攻占卑谬、大光(今仰光)和勃固，所向无敌，统一了下缅甸。