1368年正月，朱元璋称帝金陵，同年8月，手下大将徐达率大军攻克北京，元帝北逃蒙古草原，中国历史进入明朝。此时的明王朝并非高枕无忧，北面的蒙古，西面的帖木儿帝国，东面的日本都是潜在的大患，南面的安南(越南)也在挑战明朝的权威。对此，如果和平外交解决无效，明朝会毫不犹豫出兵征讨。1406年(永乐四年)80万大军下安南，1419年在望海埚(辽东半岛南端)大败倭寇，明朝清醒地认识到，南方边陲“蛮贼”窃发，不过是蜂虿之毒；倭寇出没，也是一时剽掠；唯有“北虏遗孽”，侵扰边疆，才是明朝最大的忧虑。
东南亚对明朝有着重要的战略意义。明帝国三分之二的属国都在这里。在朝贡贸易中，中国从这里得到矿产、木材、香料、黄金、珠宝和大米。尤其是从东南亚进口的锡矿石和大米对中国经济意义重大，前者是制造铜钱的重要原料，后者是供给闽粤居民的粮食来源。而通过向东南亚出口或转口，中国的制瓷业，纺织业，制茶业和造船业盈利甚巨。更重要的是，明中国在东南亚海洋的活动，从而建立自己主导下的中国—东南亚体系，为自己建立了一个的巨大的战略缓冲区。
明王朝在云南极边之地设了六宣慰使司，即孟养军民宣慰使司（今缅甸八莫、开泰以北，伊洛瓦底江以西，那伽山脉以东地区，治所在今缅甸孟养）、木邦军民宣慰使司（今缅甸掸邦东北部地区，治所在今缅甸兴威）、缅甸军民宣慰司（即阿瓦王朝，曾臣属于明王朝，其地在木邦以西，孟养以南，今缅甸曼德勒为中心的伊洛瓦底江中游地区）、八百大甸军民宣慰使司（今缅甸掸邦东部和泰国清迈地区）、车里军民宣慰使司（今中国云南西双版纳）、寮军民宣慰使司（今老挝境内）。当时明王朝授与当地上层以宣慰使的职衔，这些土司则接受明王朝的封号，服从云南三司（即都挥司、布政使司和按察使司）统领。车里军民宣慰司，在今天云南的西双版纳一带，是这六个司里唯一还在中国境内的地方。
由于中国的西南边境地带，山路崎岖险峻，多峡谷绝壁，河流又不适宜航行，几个世纪来，这些地方多数时期处于土司领主割据统治状态，很难统一在一个中央系统下。这种状态主要源于地理和历史条件的影响，这些地区居住的多为少数民族，如掸族、倮倮、傈僳等，中原王朝多将他们当作夷人或不开化的人。在中原王朝难于行使直接统治权的时候，让他们自己统治自己更合适，条件是要他们承认中原王朝的宗主地位。这个政策推行的历因是汉族官员不懂当地语言，文化又难于沟通，往往会产生误解。明朝政府因宣抚司、宣慰使司都领有士兵，于洪武末年改由兵部管辖，但实际上没有全部贯彻。宣抚使、宣慰使定期朝贡，按年交纳定额赋税，称为差发，战时听供朝廷征调。但是，由于这些地区地处偏远，明朝统治常常鞭长莫及，当地土司有很大的独立性。之后，由局势的变化，一些宣慰使司变成了独立国家。
1573年，此时明朝刚刚进入万历年间。万历（1573年—1620年）是明神宗朱翊钧的年号，明朝使用万历这个年号一共48年，是明朝使用时间最长的年号。朱翊钧即明神宗，10岁登基，次年改元万历。在位48年，是明朝在位时间最长的皇帝。朱翊钧同时创下了中国皇帝历史上的一个“光辉”记录：长达28年未曾上朝。明史对明神宗的评价是，“明亡，实亡于万历。”说的就是此人长达28年的不理朝政。在万历年间，除了小规模边境战争外，明朝曾发动三次大规模战争，即宁夏之役、播州之役和与日本的朝鲜之役。
自1531年莽瑞体建立东吁王朝后，缅甸又经历了国王莽应龙的强化。经过1531年到1581年这整整50年的征战，缅甸控制了大半个中南半岛，形成了缅甸史上最大的版图。
1573年，莽应龙的大军从勃固出发，经过木邦，直逼陇川。先前拒绝莽应龙要求的明朝陇川宣抚司多士宁觉得力不从心，多士宁的妹夫岳凤却另有想法。岳凤是明朝江西抚州人，为人狡猾，岳凤从江西到陇川做生意，得到了多士宁的信任，担任记世（参谋），多士宁还将妹妹家给了岳凤。岳凤对多士宁阿谀奉承，欺上瞒下，暗中夺取了陇川实权。后来，缅甸东吁王朝莽应龙的大军到来，木邦国王罕拔等人为莽应龙游说各地土司，岳凤也暗中和这群人歃血为盟。他引诱多士宁前往东吁依附莽应龙，但多士宁不同意。岳凤于是指使儿子岳曩乌毒死了多士宁，并将多士宁的妻子儿女及多数族人全部杀死，从而夺得陇川以及明朝的官印。岳风杀死多士宁后投靠莽应龙，向他赠送了金银，相约为父子，并接受莽应龙的任命，成为陇川宣抚。
这时，当初另一个反对莽应龙的土司——明朝干崖宣抚司刀怕举过世，刀怕举的弟弟刀怕文控制了干崖。刀怕举的妻子是已经归顺莽应龙的木邦国王罕拔的妹妹，木邦国王罕拔于是引诱刀怕文归附东吁，许诺将妹妹再嫁给刀怕文，并让他继承其兄长的权利，刀怕文拒绝，木邦国王罕拔就发兵与刀怕文交战。罕拔并请求请莽应龙出兵干崖，想乘机吞并干崖。莽应龙的儿子莽应里(南达勃因)向莽应龙提议，陇川、干崖虽然没有了“统治者”，但是因为位置较远，要完全控制还需要时间，而孟养国的势力就在旁边，素来和缅甸东吁王朝为敌，万一孟养的大军乘虚顺流而下，东吁军队会腹背受敌，因此应先对付孟养。莽应龙认同莽应里的想法，借助木邦的一万多士兵作为攻击主力，并以东吁大军为后盾进逼干崖刀怕文，自己亲自率领军队攻打孟养王国。刀怕文措不及防，没料到莽应龙军队到得这样快，顿时溃散，刀怕文逃到永昌。莽应龙将干崖的官印交给木邦国王罕拔的妹妹掌管，并委派盏达副使刀思管、雷弄、经历廖元协助她，一同守备干崖，防止中国明朝的进攻。干崖成为东吁的附属。
与此同时，蛮莫的土司思哲也归顺莽应龙，调集了一万多士兵出入于迤西界上，以夹击孟养。此时，在陇川与干崖一带的东吁王朝军队已经达到二十余万。岳凤和罕拔、思哲会盟，一同承认缅甸东吁王朝莽应龙的宗主地位，并协助东吁与明朝战争。莽应龙制作了锦囊象函贝叶缅文，声称西南金楼白象王“莽哒喇弄王”，撰写国书递交明朝皇帝，书中言辞傲慢，完全作为与明朝平等的国王身份——在明王朝看来这是最大的挑衅，大战已不可避免。莽应龙又指示罕拔和岳凤的军队南下稳固孟密，自己率领主力亲征北缅最后一个附属于明朝而与东吁王朝抗衡的国家——孟养。
孟养国实力并不弱，国王思个非常善于用兵，又因与莽应龙的家族是世仇，因此一心抗击东吁。1576年（明万历四年），东吁王朝军队又大举进攻孟养。面对东吁军队入侵，孟养土司思个一面积极准备抵抗，一面向明王朝的地方政权告急。金腾屯田副使罗汝芳得到报告，要求思个坚守待援，同时准备部署军事行动。他用重金招募往来于中缅边境的商人，派他们深入缅人控制地区，侦察其山川道路、兵马粮饷等情况，又传檄邻近的各土司依期增援孟养。在摸清缅军方面的情况后，即发兵前往增援。十二月，明军到达腾越（今云南腾冲）。思个得知援军即将赶到，极为振奋，命令手下将领乌禄刺率一万多人马深入缅军后方，绝其粮道。他自己则率兵埋伏在戛撒（在今缅甸杰沙）地势险隘之处，引诱缅军深入。缅军果然进攻戛撒，思个坚壁固守，不与之战。缅军欲进不能，粮道又被截断，陷入了困境。走投无路的缅军只得向思个求和，遭到拒绝。莽应龙遭伏击大败，粮草又消耗殆尽，只能屠杀战象与战马充饥——这是莽应龙一生征战中所遭到的最大失败。
思个派出使者，要求援兵迅速赶来，歼灭缅军。但是，当时的云南巡抚王凝“防边将喜事，遂一切以镇静待之”。他对缅军入侵采取了消极的态度，怕“兵兴祸速”，急忙传罗汝芳，不准他发兵增援思个。罗汝芳得到命令，不得不撤退，思个等待援军迟迟不到，也无法彻底剿灭被围困的莽应龙，大为失望。孟养国王思个发兵追击东吁军队，再次获得大胜，在这次追击战中莽应龙险些被俘。岳凤观察到明军的动向，集合陇川士兵两千人日夜兼程突进，救助莽应龙从小路逃离。
缅军这次进犯孟养虽然遭到惨败，但是，由于明王朝的政府军未能增援思个，全歼入侵缅军，失去重要的战机。1577（明万历五年），陈文遂出任云南巡抚，鉴于边境的严重局势，提出一些安抚政策，陈文燧向朝廷提议为孟养国王思个加官晋爵，使他更坚定的为明朝抵御东吁。公元1578年明朝政府还做了一件极为荒唐的事，廷议派遣使者到达孟养，命令孟养国王思个将所俘获的东吁士兵和战象归还莽应龙，并赠送莽应龙金帛，对他好言慰谕。这显然是大国作风，当时的明朝仍然没有意识到东吁王朝增长的野心，还以为莽应龙等是一般的部族冲突。莽应龙却不领明王朝的这番情，“使回，缅不称谢”。
莽应龙的第三次北进遭遇到了自东吁王朝建国以来的最大的一次败仗，险些丢了性命。但莽应龙的第三次北进控制了陇川、干崖和蛮莫等地，明朝在这一带的势力只剩下孟养一国。明朝那种对于缅甸东吁王朝莽应龙扩张的不主动打击的态度，导致了明朝在中南半岛北部势力急剧萎缩，这也是明朝万历年间的特点。不久，莽应龙逃回南方后，实力得到了恢复，在1575年又发动了对澜沧王国（老挝）的战争，东吁王朝军队将澜沧王国的新都林城（今老挝首都万象）洗劫一空。莽应龙不但没有因为第三次北进的失败而心灰意冷，相反，这更坚定了他剪除孟养的决心。
1579年，明朝永昌千户辛凤奉命到孟密购买大象，被早就投靠东吁王朝的孟密国王思忠抓获，思忠将辛凤送交到东吁，东吁方面又将辛凤遣送回国。同年，莽应龙再次攻打孟养，报“戛撒之战”惨败血仇——这是他第四次北进。莽应龙这次的准备尤为充分，孟养国王思个没有得到明朝的救援，惨败而逃往南甸，在中途被叛变的部下抓获，押送到莽应龙处，莽应龙将其俘杀，并完全吞并孟养国土。就这样，莽应龙将北缅的全部领土纳于东吁王朝的统治之下。1580年，当明朝云南巡抚饶仁侃派遣使者招抚缅甸时，莽应龙不作回应，此时，在他的眼中取下明朝也只是时间问题。
此时，莽应龙控制了北缅的所有力量，莽应龙在位末年，缅甸东吁王朝的国土已经空前辽阔，东到澜沧王国的林城（老挝万象），西到印度的曼尼普尔，南到印度洋海岸，北到现中缅边境的九个掸族土邦，占据了大半个中南半岛。这是缅甸历史上最强盛的时期。
1581年，莽应龙在征伐阿拉干王国的路上病逝，享年66岁，继承他王位的是他的儿子莽应里(南达勃因)。