655年（唐高宗永徽六年），百济再次联合高句丽进攻新罗，一举夺取30余城。新罗告急，再次向唐朝求救。唐朝原本想通过扶持新罗来从背后牵制高句丽，新罗现在却只能仰仗唐朝的支持勉强支撑。
忍无可忍，无须再忍。李治深知，新罗一旦灭亡，整个朝鲜半岛的均势就会被打破，唐朝不但会失去从背后牵制高句丽的重要力量，还会让高句丽毫无后顾之忧地重新掉头北上争夺辽东，就连大海对岸的倭国也会趁机向辽海地区扩张势力。所以，新罗绝不能亡！
当时，唐军刚刚在西北战场取得大捷，生擒西突厥可汗阿史那贺鲁，基本解决了西突厥对西域的威胁。李治终于下定决心，决定腾出手来好好收拾一下高句丽和百济这两个不听话的近邻——唯有武力干涉，方能解决朝鲜半岛问题！
斩首行动
660年（唐高宗显庆五年），唐高宗李治调集13万大军，渡海出征，援救新罗。此次出征，唐军改变了作战方略，没有像以前那样海陆并进，以陆路为主，从辽东进攻高句丽北部，以此来减轻新罗的压力，而是从直线距离最近的海上出兵，出其不意，直扑百济。
李治喜欢用老将，这一次，他任命68岁的左武卫大将军苏定方为神丘道行军大总管，又委派新罗王金春秋的次子、在唐朝为官的金仁问为副总管兼联络人，负责唐军与新罗军之间的协同作战。
苏定方（592～667年），冀州武邑（今河北武邑）人，本名苏烈，字定方，后世统称苏定方。苏定方从小就有英雄气，敢作敢为，武艺过人。苏定方少年时正值隋炀帝杨广大兴土木，开凿运河，河北百姓流离，盗匪丛生。为了保卫家园，苏定方随父亲组织乡兵，与大小流寇作战。父亲战死后，苏定方投奔窦建德和刘黑闼的部下，窦、刘败亡后回到乡里，直到唐太宗贞观初年才重新被朝廷起用。此后，苏定方随李靖北伐突厥，屡立战功。
苏定方率大军搭乘数百艘战船，从成山（今山东荣成）出海，渡海出击。韩国电影《黄山伐》，就以这场战争为背景，讲述了新罗主力配合唐军作战，进攻百济重镇黄山原的战斗。电影颇有韩国特有的市井猥琐之味，值得一看。
唐军渡海来犯的消息传来，双方当事人——新罗和百济，表现出了截然相反的态度。
新罗武烈王金春秋一得到这个消息，就判断消灭百济这个宿敌的最好机会来了，于是集结5万精锐，立刻向百济发起反攻。而百济国王扶余义慈则作出了完全错误的判断：他和他的大臣们认为唐军渡海登陆之后，会向北挺进，去进攻高句丽的西南腹地，而非折向东南，直接进攻百济。
百济君臣认为，高句丽是半岛三国中实力最强的一个，几百年来都是中原王朝的大敌。隋唐两朝五次大规模征讨高句丽都无功而返，唐朝最想消灭的对手，肯定是高句丽。消灭了高句丽，唐朝才能清除在东北亚地区最大的对手。这一次，唐军只不过是改变了作战方略，目标，依旧还是高句丽。
其实，百济君臣的分析没有错，但结论错了。
隋唐两朝，先后五次都没把高句丽打下来，就是因为五次都是从正面（北面，辽东）出兵，高句丽的军事重心和防御重点也都在北面，硬碰硬，死磕，自然不好打。唐朝改变作战方略，也没错，但百济君臣的眼界太小了——对唐朝来说，先对百济下手，干掉高句丽人最大的帮手，再南北夹击高句丽，要比在登陆后冒着百济军从背后偷袭的危险去进攻高句丽划算多了。
百济君臣之所以愿意相信唐朝是去进攻高句丽，也跟百济一直以来蛇鼠两端，存侥幸心理有关。百济地处朝鲜半岛西南部，土地肥沃、海港众多，是中原与海东各国进行海上贸易的中转站。在数百年的发展过程中，百济人逐渐形成了唯利是图、左右逢源、安于享乐的民族性格。这种性格，与战国晚期的齐国颇为相似——贪图利益，让别人当自己的挡箭牌，别人去送死，自己在后面捞取好处。
百济人习惯性地觉得自己不是唐朝的最大敌人，唐朝怎么打，也是先打高句丽，断不会拿自己开刀。
但他们失算了，柿子要挑软的捏。高句丽不好打，那就先对付好打的。
正是这一严重的判断失误，使得百济君臣根本没把防范唐军放在心上，错过了拒敌于海岸线上的最好时机。
唐军舰队首先来到了朝鲜半岛西海岸的德物岛。德物岛对岸就是位于汉江口的仁川港，《黄山伐》中有这样一个镜头，新罗斥候在岸上远眺入海口，仁川港前密密麻麻全是唐军战船。实际上，唐军舰队先在德物岛停靠，使的正是疑兵之计，就是为了让百济人认定唐军会在仁川港靠岸，然后进军汉江口。
百济国力强盛时，其统治中心就是在汉江一带，也就是汉四郡中的带方郡，但随着高句丽日益强盛，百济的国界不断往南回缩，逐渐失去了对汉江流域的控制。因此，唐军如果在仁川港登陆，就等于在高句丽西南腹地插了一刀。
然而，唐军在德物岛停留，并不是为了进攻高句丽，而是等待新罗盟友。没多久，新罗武烈王金春秋就派太子金法敏乘船来到德物岛拜见苏定方，双方约定七月十日在百济国都泗沘城下会师。定下会师日期后，金法敏回国复命，苏定方便带着舰队沿百济西海岸南下，直扑熊津江口（今韩国锦江）。
由于熊津江口离泗沘城很近，所以江口一带常驻有一支万余人的部队。唐军在熊津江口登陆后，就碰上了这支守军。苏定方立刻下令前锋部队发起进攻，与百济军激战。此后，熊津江口潮水大涨，唐军后续部队一批批登陆，百济守军被打得丢盔卸甲，死伤数千人，余部溃散。唐军乘胜追击，一直杀到泗沘城外。
直到这时，百济王扶余义慈才弄清唐军的真实意图。可事已至此，他只能集中城中的全部兵力倾巢出战。唐军再次大破百济军，斩杀万余人。百济败军抵挡不住，纷纷逃回城中。唐军根本不给对手喘息之机，尾随其后，冲进泗沘城中，与守军展开巷战。苏定方见前锋部队已经冲进城中，又下令大军向城头发起猛攻。此时，百济守军已然无心恋战，或溃散，或投降，泗外城很快就被唐军攻占。
扶余义慈无路可走，只好与太子扶余隆逃向北部边境。次子扶余泰留在内城，自立为王，继续坚守内城。不久，扶余隆的儿子扶余文思带着亲随偷偷归降唐军。
此后，在唐军和新罗军的两面夹击下，百济各地守军节节败退，扶余义慈、扶余隆及各城城主相继投降。坚守泗内城的扶余泰兵少将寡，粮草不济，最后也只能献城投降。
百济灭亡。
在接到苏定方从前线发来的捷报后，为了迅速稳定唐朝在百济故地的统治，唐高宗李治在百济故地设置了“熊津、马韩、东明、金涟、德安”五个都督府，下辖37州250县，同时委任右卫郎将王文度为熊津都督，命左骁卫郎将刘仁愿率兵一万镇守泗沘城，同时起用百济当地的酋长分任各州县的长官。
设立熊津都督府，就是在告诉天下人：大唐在百济，不是打了就走，而是要留下来，建立地方行政机构，把这片曾经的汉家故土重新收归汉家统治！
李治的本意，是想通过熊津都督府来加强对百济故土的控制，安抚百济遗民，同时把苏定方麾下的十几万精兵召回国内，以备来年讨伐高句丽之用。
攻灭百济，是东北亚地区一个具有划时代意义的历史事件，也是唐朝东北亚战略当中至关重要的一步。有人认为，唐朝攻灭百济，是以大欺小，以强凌弱，并且最终也没能在百济故土站稳脚跟。然则，不论唐朝最后是否能像汉魏那样在朝鲜半岛建立长期稳固的据点，仅从当时的战略需要看，攻灭百济是必需的。攻灭百济的好处，至少有四点：
第一，使新罗从三面受敌变为两面受敌，外部压力大为减轻，能够更有效地牵制高句丽；
第二，拔掉了夹在新罗和唐朝之间的一颗钉子，使两国间的往来更加顺畅，联盟更加稳固（这个联盟随着百济的灭亡逐渐变得名存实亡，新罗也有自己的小算盘）；
第三，唐朝在百济故地设立熊津都督府，使唐朝在朝鲜半岛有了直接控制的战略据点，在一定程度上牵制了半岛各股势力；
第四，百济正好处在黄海、东海、日本海三条航线的中心，占领此地，就等于控制了整个东海丝绸之路，大大加强了唐朝在环东北亚海域的威望和控制力，对海峡对岸的倭国也形成了巨大的压力，最终迫使倭国不得不直接参与到半岛争霸当中来。
唐军与新罗军联合攻灭百济是一次经典的“斩首行动”，集中优势兵力一举攻破其国都，摧毁其中央政府，在心理上给百济军民造成巨大打击，使其地方势力失去抵抗的信心和动力。这种战术的好处是出其不意、见效快、震慑力强，坏处是未能摧垮百济地方武装势力，对百济整体国力造成的伤害也十分有限，这就给唐朝在百济的统治留下了极大的隐患。